Điểm nhấn
- Tế bào CAR T song đặc hiệu kháng BCMA/GPRC5D tạo ra tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 97% ở bệnh nhân đa u tủy xương tái phát/kháng trị kèm bệnh lý ngoài tủy xương.
- Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt và âm tính với bệnh tồn dư tối thiểu (MRD).
- Thời gian sống không tiến triển trung vị là 5,8 tháng, với hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, chủ yếu gồm độc tính huyết học và hội chứng giải phóng cytokine mức độ nhẹ đến trung bình.
Bối cảnh nghiên cứu: Thách thức lâm sàng của đa u tủy xương ngoài tủy xương
Đa u tủy xương (multiple myeloma, MM) là một bệnh ác tính huyết học đặc trưng bởi sự tăng sinh dòng của tế bào plasma, chủ yếu trong tủy xương. Mặc dù các tiến bộ điều trị đã cải thiện tiên lượng, một phân nhóm bệnh nhân vẫn tiến triển thành bệnh tái phát hoặc kháng trị (relapsed or refractory multiple myeloma, RRMM), gây nhiều khó khăn trong điều trị. Bệnh lý ngoài tủy xương (extramedullary disease, EMD), đặc biệt là thể ngoài xương khi khối u xuất hiện ngoài tủy xương và hệ xương, liên quan đến tiên lượng rất xấu và số lựa chọn điều trị hiệu quả còn hạn chế. Kiểu hình này thường phản ánh sinh học khối u xâm lấn hơn và tình trạng kháng các liệu pháp thông thường, cho thấy nhu cầu cấp thiết đối với các can thiệp nhắm đích mới.
Liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptor, CAR) nhắm vào kháng nguyên trưởng thành tế bào B (B-cell maturation antigen, BCMA) đã tạo ra bước ngoặt trong điều trị RRMM. Tuy nhiên, độ bền đáp ứng ở bệnh nhân có EMD vẫn chưa tối ưu, một phần do tính không đồng nhất của kháng nguyên và cơ chế né tránh miễn dịch. GPRC5D, một kháng nguyên mới được xác định và biểu hiện trên tế bào u tủy khác với BCMA, nổi lên như một đích phối hợp đầy hứa hẹn. Tế bào CAR T song đặc hiệu được thiết kế để nhận diện đồng thời BCMA và GPRC5D có thể hạn chế hiện tượng thoát kháng nguyên và cải thiện hiệu quả điều trị ở các phân nhóm khó điều trị như EMD ngoài xương.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng pha 2, nhãn mở, đơn nhánh này (NCT05509530) tuyển chọn 37 bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị có bệnh lý ngoài tủy xương ngoài xương. Bệnh nhân đủ điều kiện đã từng điều trị trước đó và không còn lựa chọn điều trị hiệu quả thay thế. Can thiệp gồm truyền một lần tế bào CAR T song đặc hiệu kháng BCMA/GPRC5D với liều 2,0 tế bào CAR T/kg. Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm tỷ lệ đáp ứng theo tiêu chuẩn của Nhóm Công tác U tủy Quốc tế (International Myeloma Working Group), tình trạng âm tính với bệnh tồn dư tối thiểu (measurable residual disease, MRD), thời gian sống không tiến triển (progression-free survival, PFS) và đánh giá độ an toàn.
Kết quả chính
Tại thời điểm theo dõi trung vị 10,1 tháng (khoảng tứ phân vị, 6,4 đến 19,1), thử nghiệm cho thấy hoạt tính điều trị rất đáng chú ý: 97% (36/37) bệnh nhân đạt đáp ứng toàn bộ, và tất cả người đáp ứng đều âm tính MRD. Đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt (stringent complete response, sCR) được ghi nhận ở 43% (16 bệnh nhân), cho thấy mức độ loại bỏ bệnh sâu. Thời gian sống không tiến triển trung vị là 5,8 tháng (KTC 95%, 2,2–9,4 tháng), trong khi thời gian sống toàn bộ trung vị chưa đạt tại thời điểm báo cáo, cho thấy ở một số bệnh nhân có đáp ứng bền vững.
Hồ sơ an toàn phù hợp với các độc tính dự kiến của liệu pháp tế bào CAR T. Tất cả bệnh nhân đều gặp độc tính huyết học độ 3 trở lên, ngoại trừ giảm lympho bào, đây là các biến cố bất lợi nặng thường gặp nhất. Hội chứng giải phóng cytokine (cytokine release syndrome, CRS) xảy ra ở 73% bệnh nhân, nhưng đáng chú ý là tất cả đều ở độ 1 hoặc 2, có thể kiểm soát bằng điều trị hỗ trợ và không cần leo thang lên mức độ nặng hơn. Hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) ít gặp hơn, chỉ ghi nhận ở 5% bệnh nhân với các mức độ 1 và 3. Không ghi nhận tín hiệu an toàn mới.
Những kết quả này cho thấy việc nhắm kép BCMA và GPRC5D bằng tế bào CAR T có thể đạt tỷ lệ đáp ứng cao, lui bệnh sâu và độc tính có thể kiểm soát ở một phân nhóm bệnh nhân MM nguy cơ cao có lan tràn ngoài tủy xương ngoài xương.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu của Zhou và cộng sự là một bước tiến quan trọng trong lĩnh vực miễn dịch trị liệu tế bào cho đa u tủy xương có tổn thương ngoài tủy xương khó điều trị. Về mặt lịch sử, EMD trong MM thường gắn với tiên lượng xấu do kháng thuốc và các “ổ ẩn” bệnh lý gây khó khăn trong điều trị. Các liệu pháp CAR T kháng BCMA đơn thuần trước đây có hiệu quả hạn chế trong kiểm soát EMD, có thể do tính không đồng nhất kháng nguyên và cơ chế né tránh miễn dịch.
Việc đưa vào CAR T song đặc hiệu nhắm đồng thời BCMA và GPRC5D đã giải quyết được hạn chế then chốt này bằng cách mở rộng khả năng nhận diện kháng nguyên và giảm thoát u. Tỷ lệ đáp ứng rất cao cùng với âm tính MRD ở quần thể kháng trị này gợi ý hiệu lực gây độc tế bào được tăng cường. Hồ sơ an toàn thuận lợi, với chủ yếu CRS mức độ thấp và độc tính thần kinh hạn chế, càng làm tăng tính hấp dẫn về mặt lâm sàng.
Tuy nhiên, mặc dù đáp ứng ban đầu đáng khích lệ, PFS trung vị dưới 6 tháng cho thấy nguy cơ tái phát vẫn còn đáng lưu ý. Điều này có thể phản ánh sinh học khối u phức tạp và ức chế miễn dịch vi môi trường trong EMD. Nghiên cứu trong tương lai nên khảo sát các chiến lược phối hợp hoặc nhắm đích tuần tự để cải thiện thời gian duy trì đáp ứng.
Khả năng khái quát hóa của kết quả có thể bị hạn chế bởi thiết kế đơn nhánh và thời gian theo dõi tương đối ngắn. Cần có các nghiên cứu ngẫu nhiên với cỡ mẫu lớn hơn so sánh tế bào CAR T nhắm kép với các tiêu chuẩn hiện hành để xác định lợi ích dài hạn và lựa chọn bệnh nhân tối ưu.
Kết luận
Tóm lại, liệu pháp tế bào CAR T kháng BCMA/GPRC5D nhắm đích kép mang lại một hướng điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát/kháng trị kèm bệnh lý ngoài tủy xương ngoài xương, là nhóm bệnh có tiên lượng rất xấu và ít lựa chọn điều trị. Tỷ lệ đáp ứng cao, đạt lui bệnh sâu bao gồm âm tính MRD, cùng hồ sơ an toàn có thể kiểm soát cho thấy tiềm năng điều trị của chiến lược CAR T song đặc hiệu này. Tuy vậy, vẫn cần tiếp tục nghiên cứu để kéo dài thời gian đáp ứng và xác nhận các kết quả này trên quần thể rộng hơn, qua đó củng cố vị trí của liệu pháp trong thực hành lâm sàng.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm pha 2 này được hỗ trợ bởi các nguồn lực từ cơ sở và nguồn tài trợ được nêu chi tiết trong bài báo gốc. Nghiên cứu đang diễn ra được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT05509530.
Tài liệu tham khảo
1. Zhou D, Qi Y, Ma S, et al. Anti-BCMA/GPRC5D CAR T cells in patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have extraosseous extramedullary disease. Blood. 2026 Aug 13;148(7):831-840. PMID: 42166352.
2. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(8):705-716.
3. Smith EL, Harrington KH, Staehr M, et al. GPRC5D as a target for antibody-drug conjugates in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2020 Apr 15;10(4):39.
4. Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma: A review. Future Oncol. 2021;17(23):3059-3073.