Điểm nổi bật
- Phác đồ uống islatravir-lenacapavir một lần mỗi tuần không kém hơn bictegravir-emtricitabine-tenofovir alafenamide uống hằng ngày trong duy trì ức chế tải lượng virus HIV-1 ở tuần 48.
- Các phác đồ điều trị đường uống tác dụng kéo dài, với tần suất dùng thuốc thấp hơn, có thể giúp giảm khó khăn về tuân thủ thường gặp ở điều trị HIV hằng ngày.
- Nghiên cứu tuyển chọn quần thể đa dạng, bao gồm phụ nữ, người cao tuổi và các nhóm thiểu số chủng tộc/sắc tộc, qua đó hỗ trợ khả năng khái quát hóa của kết quả.
- Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp giữa phác đồ uống hằng tuần và điều trị hằng ngày là tương đương, với tỷ lệ ngừng điều trị thấp.
Bối cảnh nghiên cứu
Nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người type 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1, HIV-1) vẫn là một thách thức y tế toàn cầu mặc dù liệu pháp kháng retrovirus (Antiretroviral Therapy, ART) đã có nhiều tiến bộ đáng kể. Các phác đồ viên phối hợp đơn liều dùng một lần mỗi ngày hiện đại (single-tablet regimens, STRs) đã tạo ra cuộc cách mạng trong quản lý HIV nhờ đơn giản hóa điều trị và tăng độ bền của ức chế virus. Tuy nhiên, việc tuân thủ thuốc uống hằng ngày vẫn là rào cản đối với nhiều bệnh nhân, có thể làm suy giảm kiểm soát virus, đồng thời làm tăng nguy cơ kháng thuốc và lây truyền.
Các thuốc kháng retrovirus tác dụng kéo dài, đặc biệt là những thuốc cho phép dùng với tần suất thưa hơn, đã nổi lên như những lựa chọn thay thế hấp dẫn cho điều trị đường uống hằng ngày truyền thống nhờ giảm số lượng thuốc phải dùng và tăng sự thuận tiện cho người bệnh. Dạng tiêm đã cho thấy tiềm năng, nhưng bị hạn chế bởi логistics sử dụng và sở thích của người bệnh. Vì vậy, các công thức đường uống tác dụng kéo dài đại diện cho một hướng phát triển điều trị quan trọng, mang lại đồng thời lợi ích về tính thuận tiện và sự dễ dàng khi dùng thuốc.
Islatravir (ISL), một chất ức chế chuyển vị sao chép ngược nucleoside (nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor), và lenacapavir (LEN), một chất ức chế capsid, là hai thuốc kháng retrovirus mạnh với thời gian bán thải dài, hỗ trợ liều uống một lần mỗi tuần. Phối hợp ISL và LEN tạo ra một cơ chế kép mới, mạnh để ức chế sự nhân lên của HIV-1, và tính khả thi của phác đồ uống hằng tuần này cần được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng được thiết kế chặt chẽ.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm đa quốc gia, pha 3, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng chủ động, không kém hơn (ISLEND-1) này được tiến hành tại 12 quốc gia. Nghiên cứu tuyển chọn người trưởng thành có nhiễm HIV-1 đã được xác nhận và đang được ức chế virus học (HIV-1 RNA <50 bản sao/mL) khi dùng bictegravir-emtricitabine-tenofovir alafenamide (B/F/TAF) một lần mỗi ngày trong ít nhất 6 tháng trước sàng lọc.
Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để chuyển sang dùng ISL/LEN uống một lần mỗi tuần (2 mg/300 mg) cộng với viên giả dược hằng ngày, hoặc tiếp tục dùng B/F/TAF hằng ngày cộng với nang giả dược hằng tuần trong 96 tuần. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ người tham gia có thất bại virus học được xác nhận, được định nghĩa là HIV-1 RNA ≥50 bản sao/mL tại tuần 48 theo thuật toán snapshot của FDA. Biên độ không kém hơn được đặt ở mức 4 điểm phần trăm.
Nghiên cứu cũng đánh giá thay đổi số lượng tế bào T CD4+, các kết cục về an toàn và khả năng dung nạp, bao gồm các biến cố bất lợi dẫn đến ngừng điều trị, và các biến cố bất lợi nghiêm trọng. Quần thể nghiên cứu có tính đa dạng về nhân khẩu học, với 21% là phụ nữ, 31% là người da đen, 26% là người Hispanic/Latine, và 15% từ 65 tuổi trở lên.
Kết quả chính
Tổng cộng 607 người tham gia được phân ngẫu nhiên: 304 vào nhóm ISL/LEN và 303 vào nhóm B/F/TAF. Ở tuần 48, không có người tham gia nào trong nhóm ISL/LEN và chỉ có một người tham gia (0,3%) trong nhóm B/F/TAF có HIV-1 RNA ≥50 bản sao/mL, cho thấy hiện tượng tăng trở lại tải lượng virus. Chênh lệch về tỷ lệ thất bại virus học là -0,3 điểm phần trăm (KTC 95,002%: -1,4 đến 0,8), đáp ứng một cách vững chắc tiêu chí không kém hơn đã định trước.
Tỷ lệ ức chế virus (<50 bản sao/mL) cao và tương tự giữa hai nhóm: 93,4% ở nhánh ISL/LEN và 92,4% ở nhánh B/F/TAF (chênh lệch 1,0 điểm phần trăm; KTC 95% -3,2 đến 5,2). Những kết quả này khẳng định rằng việc chuyển sang ISL/LEN hằng tuần duy trì ức chế virus tương đương với việc tiếp tục B/F/TAF hằng ngày.
Các chỉ số miễn dịch cho thấy mức giảm trung bình nhỏ, không có ý nghĩa lâm sàng, về số lượng tế bào T CD4+ (-10 tế bào/μL với ISL/LEN so với -18 tế bào/μL với B/F/TAF), với chênh lệch trung bình bình phương nhỏ nhất là 12 tế bào/μL (KTC 95% -16 đến 39), ủng hộ sự ổn định miễn dịch tương đương.
Hồ sơ an toàn thuận lợi và tương đương: tỷ lệ ngừng điều trị do biến cố bất lợi là 2,0% đối với ISL/LEN và 1,7% đối với B/F/TAF; các biến cố bất lợi nghiêm trọng lần lượt xảy ra ở 5,3% và 4,6%. Phác đồ uống tác dụng kéo dài nhìn chung được dung nạp tốt, không ghi nhận tín hiệu an toàn bất ngờ sau 48 tuần.
Bình luận của chuyên gia
Thử nghiệm mang tính bước ngoặt này giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng trong điều trị HIV bằng cách cung cấp bằng chứng mức 1 rằng một phác đồ uống một lần mỗi tuần có thể duy trì ức chế virus ở những người sống chung với HIV (people living with HIV, PLWH) đã được ức chế virus học. Việc sử dụng hai tác nhân mới với cơ chế bổ trợ nhau mở rộng danh mục điều trị tác dụng kéo dài vượt ra ngoài các dạng tiêm, vốn có thể không phù hợp hoặc không thuận tiện cho tất cả bệnh nhân.
Việc đưa vào rộng rãi phụ nữ, người cao tuổi và các nhóm thiểu số chủng tộc làm tăng khả năng khái quát hóa của kết quả trên những quần thể thường bị đại diện thiếu trong các thử nghiệm lâm sàng. Chứng minh không kém hơn với biên độ chặt chẽ và phương pháp luận nghiêm ngặt hỗ trợ tính tương đương lâm sàng của việc chuyển sang ISL/LEN.
Hạn chế bao gồm thời gian tương đối ngắn của phân tích tạm thời ở tuần 48 so với kế hoạch 96 tuần và việc loại trừ một số quần thể có bệnh đồng mắc hoặc có đột biến kháng thuốc trước đó. Dữ liệu trong tương lai về an toàn dài hạn, sự xuất hiện kháng thuốc và các kết cục do người bệnh báo cáo sẽ rất có giá trị trong việc định hướng triển khai lâm sàng.
Về cơ chế, tác động kép lên quá trình chuyển vị sao chép ngược và quá trình lắp ráp capsid có thể mang lại hiệu lực kháng virus mạnh và hàng rào kháng thuốc cao, là một đặc điểm hứa hẹn trong duy trì ức chế bền vững ở các bối cảnh lâm sàng đa dạng.
Kết luận
Thử nghiệm pha 3 ISLEND-1 chứng minh một cách thuyết phục rằng islatravir-lenacapavir uống một lần mỗi tuần không kém hơn phác đồ B/F/TAF uống hằng ngày hiện là chuẩn chăm sóc trong duy trì ức chế virus ở người lớn có nhiễm HIV-1 đã được kiểm soát. Phác đồ mới này có thể là một lựa chọn mang tính thay đổi thực hành nhằm giảm gánh nặng điều trị và tăng cường tuân thủ, vốn vẫn là nền tảng của quản lý HIV thành công.
Theo dõi thêm và các nghiên cứu trong thực hành thực tế sẽ giúp làm rõ giá trị lâm sàng dài hạn cũng như cách tích hợp tối ưu liệu pháp này vào các chiến lược ART cá thể hóa.
Tài trợ và đăng ký ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Gilead Sciences và Merck Sharp and Dohme. Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký dưới số ClinicalTrials.gov: NCT06630286.
Tài liệu tham khảo
- Rockstroh JK, Ramgopal MN, Curran Fàbregas A, et al. Phase 3 Trial of Weekly Oral Islatravir-Lenacapavir for HIV-1 Treatment. N Engl J Med. 2026;395(13):1299-1309. PMID: 42525925.
- De Clercq E. Islatravir and Lenacapavir: Novel Agents in HIV Therapy. J Antimicrob Chemother. 2024;79(5):1012-1020.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. HIV/AIDS Treatment Guidelines. Department of Health and Human Services. Updated 2026.
