Điểm nổi bật

• Những động học khác biệt của phage hệ đường ruột xuất hiện trước NEC khởi phát sớm, với đặc trưng là các dấu hiệu prophage thuộc chu trình lysogenic làm ổn định các pathobiont.
• Các hồ sơ resistome của vi khuẩn, đặc biệt là các mô hình gen kháng kháng sinh, dự đoán mạnh nguy cơ NEC khởi phát muộn.
• Các phương pháp tích hợp metagenomic-metatranscriptomic và machine learning cho phép phân tầng nguy cơ NEC sớm, không xâm lấn.
• Những phát hiện này cho thấy căn nguyên đa vi sinh vật với ý nghĩa lâm sàng đối với phòng ngừa có đích và các liệu pháp điều biến microbiome.

Bối cảnh

Viêm ruột hoại tử (Necrotising enterocolitis, NEC) vẫn là một trong những cấp cứu tiêu hóa nặng nề nhất ở trẻ sinh non, với cơ chế bệnh sinh đa yếu tố bao gồm sự định cư vi sinh vật bất thường, hàng rào ruột chưa trưởng thành và đáp ứng miễn dịch của vật chủ bị rối loạn. Mặc dù đã có nhiều thập kỷ nghiên cứu, các yếu tố dự báo lâm sàng hoặc xét nghiệm sớm, đáng tin cậy cho NEC vẫn chưa được xác định rõ, gây cản trở các can thiệp kịp thời. Bằng chứng mới nổi cho thấy microbiome đường ruột không chỉ gồm các quần thể vi khuẩn mà còn cả các thành phần virus của chúng, đặc biệt là bacteriophage và prophage, là những yếu tố quyết định quan trọng trong sự phát triển NEC. Sự bỏ quên virome và các mô hình đơn giản hóa chỉ tập trung vào rối loạn hệ vi khuẩn chí đã làm chậm tiến bộ trong phát hiện biomarker dự báo cũng như trong hiểu biết cơ chế bệnh sinh. Bài tổng quan này tổng hợp các bằng chứng chất lượng cao gần đây, nhấn mạnh vai trò của phage đường ruột (prophageome) và resistome của vi khuẩn trong cơ chế bệnh sinh và dự báo NEC, nhằm cung cấp cơ sở cho phân tầng nguy cơ lâm sàng và các chiến lược điều trị mới.

Nội dung chính

Sự phát triển của nghiên cứu microbiome trong NEC

Các nghiên cứu ban đầu tập trung vào thay đổi phân loại học của vi khuẩn đã ghi nhận mối liên quan giữa NEC và sự bùng phát của một số taxon nhất định như Proteobacteria, nhưng thiếu tính lặp lại và bằng chứng nhân quả. Các cách tiếp cận tinh vi hơn đã tích hợp metagenomics chức năng, qua đó phát hiện rối loạn chuyển hóa vi sinh vật có liên quan đến tổn thương niêm mạc. Tuy nhiên, vai trò của phage cư trú trong ruột, đặc biệt là các prophage ôn hòa được tích hợp vào bộ gen vi khuẩn, chỉ mới được ghi nhận gần đây khi các nghiên cứu sử dụng giải trình tự metagenomic phát hiện các tương tác phage–vi khuẩn phức tạp, ảnh hưởng đến tính ổn định của cộng đồng vi sinh và tiềm năng gây bệnh.

Vai trò của phage đường ruột trong NEC: bằng chứng từ metagenomics và metatranscriptomics tích hợp

Nghiên cứu mang tính bước ngoặt của Zhang và cộng sự (2026) đã thực hiện phân tích dọc, tích hợp metagenomic và metatranscriptomic trên 1.825 mẫu phân từ 129 trẻ sinh non tại ba NICU ở Hoa Kỳ, bao gồm 43 ca NEC và nhóm chứng phù hợp. Nhóm nghiên cứu chứng minh được các quỹ đạo đa dạng virus khác biệt trước khởi phát NEC, đặc biệt ở các ca khởi phát sớm (≤40 ngày), trong đó các dấu ấn tương tác phage–vi khuẩn dự đoán NEC với độ chính xác 75% và độ nhạy 81%.

Dữ liệu metatranscriptomic cho thấy sự tăng nghịch lý của lượng DNA phage đồng thời với mức biểu hiện gen phage thấp trước các đợt NEC, gợi ý sự chiếm ưu thế của chu trình sống lysogenic của phage. Tình trạng lysogeny này có thể mang lại lợi thế sinh tồn cho các pathobiont thông qua việc mã hóa các gen chuyển hóa phụ trợ, giúp tăng khả năng chống chịu trước phơi nhiễm kháng sinh và stress viêm. Các chức năng do prophage mã hóa này có thể làm ổn định vi khuẩn có độc lực, qua đó thúc đẩy tổn thương niêm mạc. Những hiểu biết như vậy cho thấy phage không chỉ là thành phần thụ động mà là các bộ điều biến tích cực trong cơ chế bệnh sinh NEC.

Resistome của vi khuẩn và dự báo NEC khởi phát muộn

NEC khởi phát muộn (>40 ngày tuổi sau sinh) được dự đoán tốt nhất bởi các hồ sơ resistome kháng khuẩn, với các mô hình machine learning đạt độ chính xác 83%. Điều này nhấn mạnh vai trò của sự hiện diện các gen kháng kháng sinh và các biến đổi microbiome có thể do phơi nhiễm kháng sinh thúc đẩy, làm chọn lọc các quần thể vi khuẩn gây bệnh.

Phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu quan sát cho thấy việc sử dụng kháng sinh kéo dài hoặc phổ rộng có liên quan đến nguy cơ NEC, có thể thông qua áp lực chọn lọc làm tăng sinh các pathobiont kháng thuốc. Vì vậy, phân tích resistome đang nổi lên như một biomarker có ý nghĩa lâm sàng để nhận diện trẻ có nguy cơ cao và định hướng chính sách sử dụng kháng sinh hợp lý.

Căn nguyên đa vi sinh vật và cơ chế bệnh phân tầng

Những tiền đề vi sinh khác biệt—NEC sớm do phage thúc đẩy so với NEC muộn liên quan resistome—làm nổi bật căn nguyên đa vi sinh vật với các con đường cơ chế theo thời gian khác nhau. Cơ chế bệnh sinh giai đoạn sớm liên quan đến điều biến cộng đồng vi khuẩn qua trung gian phage, có thể ảnh hưởng đến sự suy yếu ban đầu của hàng rào niêm mạc. Giai đoạn muộn liên quan nhiều hơn đến kháng kháng sinh và viêm do dysbiosis thúc đẩy.

Việc xem xét tính dị hợp của bệnh theo thời điểm khởi phát cho phép phân tầng nguy cơ chính xác hơn và can thiệp cá thể hóa, thay vì tiếp cận phòng ngừa “một cách cho tất cả” như trước đây, chẳng hạn sử dụng probiotic thường quy cho mọi trường hợp.

Tiến bộ phương pháp và tích hợp machine learning

Cách tiếp cận của Zhang và cộng sự, kết hợp dữ liệu đa ômics theo chiều dọc với các bộ phân loại machine learning mạnh, là một ví dụ cho tiến bộ phương pháp giúp vượt qua thách thức từ tính phức tạp sinh thái và động học theo thời gian trong nghiên cứu microbiome của NEC. Các khung phân tích này cho phép tích hợp các phơi nhiễm trước sinh, quanh sinh và sau sinh (kháng sinh, dinh dưỡng, dược trị liệu) với những biến đổi của hệ sinh thái vi sinh, qua đó nâng cao hiệu năng dự báo và khả năng diễn giải của mô hình.

Nghiên cứu cũng nhấn mạnh tiềm năng của metatranscriptomics trong việc phân biệt các trạng thái chu trình sống của phage, một chiều biomarker đổi mới chưa từng được khai thác trước đây trong NEC.

Bình luận chuyên gia

Dự báo và phòng ngừa NEC vẫn là ưu tiên hàng đầu trong nhi khoa sơ sinh. Các bằng chứng mới nổi này định nghĩa lại khuôn khổ vi sinh góp phần vào NEC, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét virome và resistome bên cạnh phân tích bacteriome cổ điển. Việc chứng minh prophage là các bộ điều biến tích cực kiểm soát động học pathobiont mang lại một sự chuyển đổi mô hình với ý nghĩa dịch chuyển lâm sàng đáng kể.

Về mặt lâm sàng, nhận diện sớm trẻ có dấu hiệu phage tiền triệu chứng có thể cho phép giám sát có đích và các can thiệp điều hòa miễn dịch thận trọng, hợp lý. Đối với NEC khởi phát muộn, quản lý kháng sinh dựa trên thông tin resistome có thể làm giảm nguy cơ bằng cách duy trì cân bằng hệ sinh thái vi sinh.

Tuy vậy, vẫn còn nhiều thách thức. Sự phức tạp của phát hiện virome, việc chuẩn hóa các kỹ thuật đa ômics và khả năng khái quát hóa giữa các quần thể sơ sinh đa dạng đều cần được xác nhận thêm. Ngoài ra, vẫn chưa rõ liệu có thể can thiệp an toàn vào động học prophage hoặc resistome thông qua các liệu pháp như phage therapy, ghép vi sinh vật phân hoặc các phác đồ kháng sinh chọn lọc hay không.

Các hướng dẫn thực hành sơ sinh hiện nay (ví dụ: American Academy of Pediatrics, European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) vẫn chưa tích hợp các marker virome hay resistome do còn thiếu bằng chứng lâm sàng xác thực. Các nghiên cứu đa trung tâm, tiến cứu đang diễn ra, có tích hợp nền tảng đa ômics và phân tích thời gian thực, hứa hẹn sẽ lấp đầy những khoảng trống này.

Kết luận

Các nghiên cứu gần đây tích hợp metagenomic và metatranscriptomic cùng machine learning đã phác họa những tiền đề vi sinh khác nhau của NEC, được xác định bởi phage đường ruột ở bệnh khởi phát sớm và resistome của vi khuẩn ở các trường hợp khởi phát muộn. Những phát hiện này làm phong phú thêm hiểu biết về căn nguyên đa vi sinh vật của NEC và mở ra các hướng đầy hứa hẹn cho dự báo sớm, không xâm lấn cũng như các chiến lược phòng ngừa nhắm đích vào microbiome.

Ưu tiên nghiên cứu trong tương lai bao gồm chuẩn hóa hồ sơ virome–resistome, xác thực các biomarker dự báo trên các đoàn hệ lớn hơn, và đánh giá các can thiệp điều trị nhắm vào prophageome và resistome. Việc chuyển hóa những hiểu biết này thành các quy trình lâm sàng có thể cuối cùng sẽ làm giảm tỷ lệ mắc NEC, mức độ nặng và gánh nặng bệnh tật lâu dài ở những trẻ sinh non dễ tổn thương.

Tài liệu tham khảo

• Zhang K, Gorelik MG, Sullivan JE, Radmacher P, Escobedo M, Warner BB, Tarr PI, Dantas G. Divergent microbial preludes to necrotising enterocolitis defined by gut phages and bacterial resistomes. Gut. 2026 Sep 16. PMID: 42749360.
• Pammi M, Cope J, Tarr PI, Warner BB, Morrow AL, Mai V, Gregory KE, McMurtry V, Ferris MJ, Saiman L. Intestinal dysbiosis in preterm infants preceding necrotizing enterocolitis: a systematic review and meta-analysis. Microbiome. 2017;5(1):31. PMID: 28399984.
• Mai V, Young CM, Ukhanova M, Wang X, Sharma R, Hudak M, George JR, Li N, Neu J. Fecal microbiota in premature infants prior to necrotizing enterocolitis. PLoS One. 2011;6(6):e20647. PMID: 21647457.
• Norman JM, Handley SA, Baldridge MT, Droit L, Liu CY, Keller BC, Kambal A, Monaco CL, Zhao G, Fleshner P, et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. Cell. 2015;160(3):447-460. PMID: 25594194.
• Rea MC, Dobson A, O’Sullivan O, Crispie F, Fouhy F, Cotter PD, Ross RP, Hill C. Microbial-mediated protection against intestinal infection: mount a good offense to protect the gut. J Physiol. 2016;594(17):4849-4861. PMID: 27301836.