Tarlatamab phối hợp Durvalumab trong điều trị duy trì ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng: Bước tiến nổi bật về sống còn

Điểm nổi bật

1. Tarlatamab, một chất gắn kết tế bào T hai đặc hiệu nhắm vào DLL3 và CD3, khi phối hợp với durvalumab, giúp kéo dài đáng kể thời gian sống toàn bộ ở ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng (extensive-stage small-cell lung cancer, ES-SCLC) khi dùng như liệu pháp duy trì.

2. Thời gian sống toàn bộ trung vị gần như tăng gấp đôi, đạt 21,1 tháng so với 12,7 tháng ở nhóm chỉ dùng durvalumab.

3. Thời gian sống không tiến triển trung vị được cải thiện rõ rệt, đạt 7,4 tháng so với 1,9 tháng ở nhóm đối chứng.

4. Điều trị có hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được, trong đó phần lớn là hội chứng giải phóng cytokine mức độ nhẹ.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư phổi tế bào nhỏ (small-cell lung cancer, SCLC) là một ung thư biểu mô thần kinh nội tiết rất ác tính, đặc trưng bởi tốc độ tăng trưởng nhanh, di căn sớm và tiên lượng xấu. Bệnh giai đoạn lan rộng (ES-SCLC) chiếm khoảng hai phần ba số ca mới chẩn đoán và trước đây có thời gian sống toàn bộ trung vị chỉ khoảng 12–13 tháng, mặc dù đã điều trị bằng hóa trị dựa trên platinum kết hợp với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như thuốc ức chế PD-L1.

Các chiến lược điều trị duy trì sau hóa miễn dịch ban đầu nhằm duy trì lui bệnh, trì hoãn tiến triển và cải thiện sống còn; tuy nhiên, đáp ứng bền vững rất hiếm gặp, do đó cần khẩn cấp các lựa chọn điều trị mới.

Tarlatamab là một chất gắn kết tế bào T hai đặc hiệu, gắn vào delta-like ligand 3 (DLL3), một kháng nguyên chọn lọc khối u được biểu hiện quá mức trong SCLC, và CD3 trên tế bào T, qua đó hướng lại tế bào T gây độc đến tế bào u. Các nghiên cứu giai đoạn sớm cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn ở điều trị hàng hai, từ đó thúc đẩy việc khảo sát vai trò của thuốc trong bối cảnh điều trị duy trì phối hợp với durvalumab.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm DeLLphi-305 (NCT06211036) là một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, đa quốc gia, nhãn mở, giai đoạn 3, đánh giá tarlatamab phối hợp durvalumab so với durvalumab đơn độc như liệu pháp duy trì hàng đầu ở bệnh nhân ES-SCLC đã đạt được kiểm soát bệnh sau hóa miễn dịch ban đầu.

Tổng cộng 563 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận tarlatamab-durvalumab (282 bệnh nhân) hoặc durvalumab đơn độc (281 bệnh nhân). Điều trị duy trì được bắt đầu sau khi lui bệnh ban đầu mà không có tiến triển. Tiêu chí chính là thời gian sống toàn bộ (overall survival, OS) tính từ thời điểm bắt đầu điều trị duy trì. Thời gian sống không tiến triển (progression-free survival, PFS) là tiêu chí phụ quan trọng. An toàn và các biến cố bất lợi, bao gồm các biến cố liên quan miễn dịch như hội chứng giải phóng cytokine (cytokine release syndrome, CRS), được theo dõi chặt chẽ.

Kết quả chính

Tại thời điểm theo dõi trung vị khoảng 16 tháng, việc bổ sung tarlatamab vào durvalumab mang lại lợi ích sống còn có ý nghĩa thống kê:

• Thời gian sống toàn bộ trung vị là 21,1 tháng (KTC 95%, 20,8 đến không ước tính được) ở nhóm tarlatamab-durvalumab, so với 12,7 tháng (KTC 95%, 11,2 đến 14,8) ở nhóm durvalumab đơn độc, tương ứng với tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) tử vong là 0,42 (KTC 95%, 0,32 đến 0,54; P<0,001). Điều này phản ánh mức giảm nguy cơ tử vong tương đối 58%.
• Thời gian sống không tiến triển trung vị cải thiện rõ rệt lên 7,4 tháng (KTC 95%, 5,6 đến 9,1) ở nhóm tarlatamab-durvalumab so với 1,9 tháng (KTC 95%, 1,9 đến 2,0) ở nhóm durvalumab đơn độc, với HR tiến triển bệnh hoặc tử vong là 0,34 (KTC 95%, 0,28 đến 0,42; P<0,001).

Phân tích độ an toàn cho thấy 46,8% bệnh nhân dùng phối hợp gặp biến cố bất lợi độ 3 trở lên, so với 40,6% ở nhóm chỉ dùng durvalumab. Hội chứng giải phóng cytokine, chủ yếu độ 1 hoặc 2, xảy ra ở gần một nửa số bệnh nhân điều trị tarlatamab-durvalumab nhưng nhìn chung có thể kiểm soát được.

Không ghi nhận tín hiệu an toàn bất ngờ nào, qua đó ủng hộ khả năng dung nạp của phác đồ này ở quần thể bệnh nhân này.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm DeLLphi-305 đánh dấu một bước tiến quan trọng trong quản lý ES-SCLC, khi các lựa chọn điều trị ngoài hóa miễn dịch ban đầu còn rất hạn chế và tiên lượng vẫn xấu.

Bằng cách nhắm vào DLL3, một dấu ấn được biểu hiện ưu tiên trên tế bào SCLC, tarlatamab khai thác hệ miễn dịch để tiêu diệt trực tiếp tế bào u, tạo nên một cơ chế sinh học hợp lý cho các kết quả cải thiện này. Phối hợp với durvalumab, một thuốc ức chế điểm kiểm soát PD-L1, có thể hiệp đồng tăng cường miễn dịch chống u.

Mặc dù hiệu quả rất thuyết phục, tỷ lệ hội chứng giải phóng cytokine tương đối cao, dù phần lớn ở mức độ nhẹ, đòi hỏi theo dõi sát và xây dựng quy trình xử trí phù hợp trong thực hành lâm sàng. Dữ liệu theo dõi dài hơn sẽ hữu ích để đánh giá độ bền của đáp ứng và tính an toàn dài hạn.

Các kết quả này có thể thúc đẩy việc xem xét lại mô hình điều trị duy trì trong ES-SCLC, dù khả năng tiếp cận, chi phí và tiêu chí lựa chọn bệnh nhân vẫn cần được làm rõ. Các nghiên cứu thực hành lâm sàng và phân tích phân nhóm sâu hơn có thể giúp xác định tác động ở các nhóm bệnh nhân đa dạng.

Kết luận

Tarlatamab phối hợp với durvalumab như liệu pháp duy trì sau hóa miễn dịch hàng đầu giúp cải thiện có ý nghĩa thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không tiến triển so với durvalumab đơn độc ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng.

Nghiên cứu này là một cột mốc lâm sàng quan trọng, cung cấp một chiến lược duy trì mới, nhắm trúng đích và dựa trên miễn dịch, có khả năng gần như tăng gấp đôi thời gian sống trung vị. Việc tích hợp vào hướng dẫn điều trị và thực hành thường quy có thể làm thay đổi đáng kể tiên lượng của bệnh ác tính khó điều trị này.

Kinh phí và ClinicalTrials.gov

Thử nghiệm này được tài trợ bởi Amgen và AstraZeneca. Mã đăng ký thử nghiệm lâm sàng: NCT06211036.

Tài liệu tham khảo

• Pérol M, Yoshida T, Ahn MJ, et al. Tarlatamab-Durvalumab Maintenance for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026 Oct 24;[Epub ahead of print]. PMID: 42929702.
• Van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung cancer. Lancet. 2011 Sep 3;378(9804):1741-55.
• Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.