Nền tảng
Tiểu đường type 2 có liên quan chặt chẽ đến nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch động mạch粥样硬化，包括心脏病、中风和其他主要血管事件。糖尿病患者通常同时存在多种风险因素，如血糖升高、体重过重、高血压、胆固醇水平异常和低度炎症。即使在优化标准治疗的情况下，这种风险仍然很大。
Semaglutide 口服是一种每日一次的胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）。它改善了血糖控制并支持减肥，并且已被证明可以减少高危患者的严重不良心血管事件。SOUL 随机临床试验之前已经表明，与安慰剂相比，口服 semaglutide 在接受常规治疗的成人 2 型糖尿病和已确诊的心血管疾病和/或慢性肾病患者中，将主要心血管事件的风险降低了 14%。
这项二次分析提出了一个更具体的问题：除了减少临床心血管事件外，口服 semaglutide 是否还能长期改善公认的心血管风险因素？了解这一点很重要，因为许多心血管疗法不仅通过直接预防事件起作用，还通过随着时间的推移改善基础风险状况。
研究设计
这是一项对 SOUL 试验的事后二次分析，SOUL 试验是一项双盲、多中心、随机临床试验。患有 2 型糖尿病且有动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾病或两者兼有的成年人以 1:1 的比例随机分配至每日一次口服 semaglutide（最高 14 毫克）或安慰剂组，此外还包括标准护理。
该试验于 2019 年 6 月至 2021 年 3 月期间招募了 9,650 名参与者。平均年龄为 66.1 岁，女性占 28.9%。几乎所有参与者都完成了随访，共有 9,495 人（98.4%）完成了试验。平均随访时间为 47.5 个月。
研究人员评估了多个风险因素随时间的变化。这些包括糖化血红蛋白（HbA1c）、体重、血压、高敏 C 反应蛋白（hsCRP）以及总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯等血脂指标。对于 HbA1c、体重和血压，研究者使用了估计的治疗差异。对于 hsCRP 和血脂，他们使用了估计的治疗比值。
关键发现
口服 semaglutide 早期改善了多项心血管风险因素，这些益处通常在整个试验期间都得以维持。
在 13 周时，与安慰剂相比，口服 semaglutide 相关的改善包括：
– HbA1c 降低 0.87 个百分点
– 体重减轻 2.54%
– 收缩压降低 3.84 mm Hg
– 脉压降低 3.81 mm Hg
– hsCRP 降低 18.08%
– 总胆固醇降低 7.00%
– 非高密度脂蛋白胆固醇降低 8.02%
– 高密度脂蛋白胆固醇降低 4.49%
– 甘油三酯降低 8.15%
两组的体重减轻都是逐渐发生的，但 semaglutide 组始终实现了更大的减重效果。对血压、血糖、炎症和几个血脂指标的早期影响表明，该药物影响了与心血管风险相关的多个途径。
在第 156 周时，治疗差异仍然有利于口服 semaglutide。估计的治疗差异为：
– HbA1c：-0.47 个百分点
– 体重：-3.26%
– 收缩压：-1.83 mm Hg
– 脉压：-2.17 mm Hg
第 156 周时的估计治疗比值为：
– hsCRP：0.77
– 总胆固醇：0.99
– 非高密度脂蛋白胆固醇：0.98
– 高密度脂蛋白胆固醇：1.01
– 甘油三酯：0.94
未见 LDL 胆固醇或舒张压有显著差异。
这些结果的意义
这些发现表明，口服 semaglutide 不仅能降低血糖，还能改善高危 2 型糖尿病患者多个重要的心血管风险标志物，特别是那些已有心血管疾病或慢性肾病的患者。
长期 HbA1c 的降低具有临床意义，因为长期血糖控制有助于减少微血管并发症，并可能促进整体心血管代谢健康。体重减轻也很重要，因为超重与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和炎症有关。
即使幅度较小，血压的降低也可能对公众健康产生有意义的影响，尤其是在基线心血管风险较高的患者中。hsCRP 的降低值得注意，因为 hsCRP 是全身炎症的标志物，而炎症越来越被认为是动脉粥样硬化和斑块不稳定的贡献因素。
血脂的变化更为复杂。总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯有所改善，而 LDL 胆固醇没有显著变化。这种模式表明，口服 semaglutide 的心血管获益不能仅仅用降胆固醇来解释。相反，这种治疗可能是通过多种机制起作用的，包括减肥、改善血糖控制、降低血压和减少炎症。
临床背景
对于管理 2 型糖尿病患者的临床医生来说，这些结果强化了 GLP-1 受体激动剂作为心血管代谢疗法的作用，而不仅仅是降糖药。对于偏好片剂而非注射剂的患者，或者难以坚持注射治疗的患者，口服 semaglutide 可能特别有用。
在实践中，治疗选择仍应个体化。肾功能、既定的心血管疾病、体重目标、其他降糖疗法、胃肠道耐受性和患者偏好等因素都很重要。口服 semaglutide 可能会引起恶心、呕吐、腹泻或食欲下降，特别是在开始治疗或增加剂量时。与其他 GLP-1 受体激动剂一样，仔细的咨询和逐步增加剂量非常重要。
还需要记住的是，口服 semaglutide 是标准心血管预防的补充，而不是替代。血压控制、必要时的他汀类药物治疗、戒烟、体育活动、营养和肾脏保护性护理仍然是管理的重要组成部分。
优势和局限性
这项分析有许多优势。它基于一项大型、国际、随机、双盲试验，随访时间长，完成率高。多个风险因素结果的一致性增强了对观察到的益处真实性的信心。
然而，也存在局限性。由于这是事后二次分析，风险因素的比较不是试验的原始主要终点。这意味着结果应被视为支持性和假设生成的，而不是每个生物标志物的单独有力的确定性试验。此外，一些血脂变化较为温和，小数值差异的临床意义应在整个风险状况的背景下考虑。
另一个重要点是，试验人群已经是高风险且接受标准治疗的人群。因此，这些发现最直接适用于患有 2 型糖尿病加上已确诊的 ASCVD 和/或 CKD 的患者，而不是风险较低的人群。
结论
在高风险 2 型糖尿病成人中，每日一次的口服 semaglutide 与安慰剂相比，在多个心血管风险因素方面表现出早期和持续的改善。这些包括更好的血糖控制、更大的体重减轻、更低的收缩压、炎症减少和一些血脂指标的有利变化。这些结果有助于解释口服 semaglutide 如何在标准治疗的基础上提供长期的心血管保护。
参考文献
Mulvagh SL, Inzucchi SE, Marx N, et al. Oral Semaglutide and Change in Cardiovascular Risk Factors in High-Risk Type 2 Diabetes: A Post Hoc Secondary Analysis of the SOUL Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiology. 2026;11(5):427-437. PMID: 41879791.
