Điểm nổi bật
- Saroglitazar với liều 0,97 mg đã đạt được đáp ứng sinh hóa đáng kể và bình thường hóa ALP ở bệnh nhân xơ đường mật nguyên phát (primary biliary cholangitis, PBC) kiểm soát chưa đầy đủ bằng ursodeoxycholic acid (UDCA).
- Thử nghiệm EPICS-III pha 2b/3 cho thấy mức giảm ALP nhanh và bền vững cùng khả năng dung nạp rất tốt trong suốt 52 tuần điều trị.
- Hoạt tính chủ vận kép PPAR α/γ của saroglitazar cung cấp cơ sở cơ chế cho hiệu quả của thuốc trong bệnh gan ứ mật thông qua điều hòa chuyển hóa lipid và viêm.
- Mặc dù ghi nhận cải thiện ngứa tại tuần 24 ở bệnh nhân có mức ngứa từ trung bình đến nặng, lợi ích triệu chứng bền vững tại tuần 52 không được quan sát thấy.
Bối cảnh
Xơ đường mật nguyên phát (primary biliary cholangitis, PBC) là một bệnh gan ứ mật mạn tính do tự miễn, đặc trưng bởi sự phá hủy các ống mật trong gan, dẫn đến ứ mật tiến triển, viêm gan, xơ hóa và cuối cùng là xơ gan. Ursodeoxycholic acid (UDCA) vẫn là điều trị hàng đầu; tuy nhiên, tới 40% bệnh nhân có đáp ứng sinh hóa không đầy đủ hoặc không dung nạp, cho thấy còn nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các thuốc hàng hai hiệu quả. Phosphatase kiềm huyết thanh (alkaline phosphatase, ALP) tăng là một dấu ấn thay thế đã được thẩm định cho tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị, với các mục tiêu như ALP <1,67 lần giới hạn trên của mức bình thường (upper limit of normal, ULN) và mức giảm đáng kể có tương quan với cải thiện sống còn không ghép gan. Các thụ thể được hoạt hóa bởi chất tăng sinh peroxisome (peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) là các thụ thể nhân tham gia điều hòa chuyển hóa lipid và glucose, các con đường viêm và quá trình sinh xơ. Saroglitazar, một chất chủ vận kép PPAR α/γ, đã nổi lên như một ứng viên điều trị tiềm năng nhờ đặc tính vừa điều hòa lipid vừa kháng viêm. Dữ liệu lâm sàng giai đoạn sớm cho thấy saroglitazar có triển vọng trong việc làm giảm nồng độ ALP ở bệnh nhân PBC đáp ứng kém với UDCA.Nội dung chính
Diễn tiến theo thời gian của bằng chứng lâm sàng
Thử nghiệm chứng minh nguyên lý pha 2a ban đầu, công bố năm 2022 (PMID: 34487750), đã tuyển chọn 37 bệnh nhân PBC không dung nạp hoặc kháng với UDCA để đánh giá saroglitazar liều 2 mg và 4 mg trong 16 tuần. Cả hai liều đều cho thấy mức giảm ALP có ý nghĩa (~49%–51%) so với giả dược, với khởi phát tác dụng nhanh có thể phát hiện từ tuần 4. Các biến cố tăng aminotransferase được ghi nhận ở liều 4 mg, làm dấy lên lo ngại về độ an toàn trên gan khi phơi nhiễm cao hơn, dẫn đến điều chỉnh liều trong các thử nghiệm tiếp theo.
Dựa trên những phát hiện này, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược, mù đôi, thích ứng pha 2b/3 EPICS-III (PMID: 42929426) đã mở rộng nghiên cứu lên tổng số 185 bệnh nhân. Ở pha 2b, do cân nhắc hồ sơ an toàn, liều được tinh chỉnh thành saroglitazar magnesium 1 mg (tương đương 0,97 mg saroglitazar). Nhánh pha 3 ngẫu nhiên sau đó so sánh liều này với giả dược trong 52 tuần ở 148 người tham gia có đáp ứng UDCA không đầy đủ hoặc không dung nạp.
Thiết kế thử nghiệm và tiêu chí đánh giá
Tiêu chí chính là đáp ứng sinh hóa tại tuần 52, được định nghĩa nghiêm ngặt là ALP thấp hơn 1,67 lần ULN, giảm ít nhất 15% so với mức nền của ALP và bilirubin toàn phần dưới ULN. Tiêu chí phụ quan trọng là bình thường hóa ALP. Các phân tích thăm dò bổ sung bao gồm cải thiện ngứa (thang điểm ngứa 5-D Itch) và các biến cố an toàn.
Kết quả lâm sàng
| Kết cục | Saroglitazar (n=97) | Giả dược (n=51) | Chênh lệch (KTC 95%) | Giá trị p |
|---|---|---|---|---|
| Đáp ứng sinh hóa tại tuần 52 | 56,7% | 9,8% | 48,0% (35,3 đến 60,8) | <0,001 |
| Bình thường hóa ALP | 8,2% | 0% | 8,5% (2,9 đến 14) | 0,016 |
| Đáp ứng sinh hóa (ALP nền ≤3xULN) | 79,0% | 14,3% | Không nêu rõ | Không nêu rõ |
| Biến cố bất lợi nghiêm trọng | 6,3% | 11,1% | −4,8% | Không nêu rõ |
Đáng chú ý là mức cải thiện sinh hóa rất lớn, với hiệu quả điều trị tăng rõ ở bệnh nhân có ALP nền thấp hơn (≤3xULN). Saroglitazar được dung nạp tốt, với số biến cố bất lợi nghiêm trọng ít hơn so với giả dược, và hồ sơ an toàn nhìn chung thuận lợi, phù hợp với các giai đoạn trước.
Kiểm soát triệu chứng và ngứa
Ngứa, một triệu chứng gây suy giảm chất lượng sống ở nhiều bệnh nhân PBC, có cải thiện thoáng qua ở nhóm điều trị saroglitazar có điểm ngứa nền mức trung bình đến nặng (≥12) tại tuần 24, với chênh lệch trung bình là -3,2 điểm (KTC 95%, -5,66 đến -0,82). Tuy nhiên, sự cải thiện này không được duy trì tại tuần 52, cho thấy lợi ích dài hạn đối với ngứa của saroglitazar ở liều này còn hạn chế.
Nhận định cơ chế
Saroglitazar điều hòa các con đường PPAR α và γ, làm tăng beta-oxy hóa acid béo, giảm độc tính do lipid và phát huy tác dụng kháng viêm thông qua điều hòa giảm các cytokine tiền xơ hóa và tiền viêm. Cơ chế chủ vận kép này được giả thuyết là giúp làm giảm tổn thương ứ mật và cải thiện các chỉ số sinh hóa gan trong PBC, nơi tình trạng viêm mạn tính phá hủy ống mật dẫn đến xơ hóa tiến triển. Các cải thiện sinh hóa quan sát được xác nhận giá trị của việc nhắm vào các cơ chế chuyển hóa và viêm trong bệnh gan ứ mật.
Bình luận của chuyên gia
Thử nghiệm EPICS-III cung cấp bằng chứng thuyết phục ủng hộ saroglitazar như một thuốc hàng hai đầy hứa hẹn ở bệnh nhân PBC đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp UDCA. Mức giảm ALP và đáp ứng sinh hóa vượt nhiều lựa chọn thay thế hiện có như fibrat hoặc obeticholic acid, mặc dù cần thận trọng khi so sánh giữa các thử nghiệm do khác biệt về thiết kế nghiên cứu và quần thể bệnh nhân.
Hồ sơ an toàn khá yên tâm, với biến cố bất lợi nghiêm trọng ít hơn giả dược và không ghi nhận tín hiệu an toàn mới trong 1 năm. Tình trạng tăng aminotransferase từng được ghi nhận ở liều cao hơn đã được giảm thiểu nhờ lựa chọn liều và theo dõi. Đáng chú ý, saroglitazar không cho thấy tác dụng chống ngứa bền vững tại tuần 52, cho thấy cần có thêm các liệu pháp phối hợp để kiểm soát triệu chứng.
Các hướng dẫn khuyến cáo nhắm mục tiêu các chỉ số ALP và bilirubin như các tiêu chí điều trị để định hướng quyết định lâm sàng, do các chỉ số này có tương quan với tiên lượng và tiến triển bệnh. Việc saroglitazar đạt được tiêu chí sinh hóa kết hợp phù hợp với khuôn khổ này, đồng thời cung cấp một lựa chọn có cơ chế khác biệt tiềm năng trong quản lý PBC.
Hạn chế bao gồm tỷ lệ bình thường hóa ALP tương đối khiêm tốn (8,2%) so với đáp ứng sinh hóa; dữ liệu dài hạn về các kết cục lâm sàng như tiến triển xơ hóa, sống còn không ghép gan và chất lượng sống vẫn đang được chờ đợi. Ngoài ra, thử nghiệm chủ yếu bao gồm bệnh nhân có gánh nặng bệnh từ nhẹ đến trung bình; hiệu quả ở xơ gan tiến triển cần được nghiên cứu thêm.
Kết luận
Saroglitazar magnesium liều 0,97 mg mang lại một lựa chọn điều trị đường uống mới cho bệnh nhân PBC kháng hoặc không dung nạp UDCA, đem đến cải thiện đáng kể các dấu ấn sinh hóa của hoạt tính bệnh với hồ sơ an toàn thuận lợi trong 52 tuần. Hoạt tính chủ vận kép PPAR α/γ là một cách tiếp cận cơ chế hợp lý để tác động lên các con đường bệnh sinh của bệnh gan ứ mật. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào kết cục lâm sàng dài hạn, lựa chọn bệnh nhân tối ưu và khả năng phối hợp với các thuốc chống ngứa để giải quyết nhu cầu triệu chứng.
Tài liệu tham khảo
- Vuppalanchi R, Villamil A, Yilmaz Y, et al. A phase 2b/3 trial of saroglitazar in primary biliary cholangitis. Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Oct 26. PMID: 42929426. doi:10.1097/HEP.0000000000001895
- Parmar D, Chalasani N, et al. Proof-of-concept study to evaluate the safety and efficacy of saroglitazar in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2022 Jan;76(1):75-85. PMID: 34487750. doi:10.1016/j.jhep.2021.08.025
