Điểm nổi bật
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đầu tiên trên người đánh giá AHB-137, một oligonucleotide antisense (ASO) thế hệ mới, không liên hợp, nhắm vào vùng bảo tồn gần đầu 3′ của HBV mRNA, ở người khỏe mạnh và bệnh nhân viêm gan B mạn tính (CHB). Nghiên cứu cho thấy AHB-137 dung nạp tốt, phần lớn tác dụng ngoại ý ở mức độ nhẹ, có dược động học dự đoán được, bao gồm hấp thu nhanh và thời gian bán thải dài, đồng thời gây giảm nhanh và bền vững kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg), một dấu ấn quan trọng của hoạt động virus.
Bối cảnh nghiên cứu
Nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính vẫn là một thách thức y tế toàn cầu, với hơn 250 triệu người trên thế giới đang sống chung với nhiễm mạn tính và có nguy cơ mắc bệnh gan nặng, bao gồm xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Các liệu pháp tương tự nucleos(t)ide hiện nay có hiệu quả trong ức chế sao chép virus nhưng hiếm khi đạt được khỏi bệnh chức năng, thể hiện qua sự hiện diện dai dẳng của kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg). Hiện vẫn tồn tại nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp mới có thể trực tiếp làm giảm kháng nguyên virus và có khả năng phục hồi kiểm soát miễn dịch của vật chủ. Oligonucleotide antisense (ASO) là một nhóm tác nhân điều trị đầy hứa hẹn, có thể phân hủy chọn lọc RNA virus, từ đó làm giảm biểu hiện protein virus. AHB-137 là ASO thế hệ đầu, không liên hợp, nhắm vào một vùng bảo tồn của HBV mRNA, được thiết kế để làm giảm tất cả các bản sao HBV mRNA và giảm sản xuất kháng nguyên virus.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu giai đoạn 1 đầu tiên trên người này được tiến hành thành hai phần: (1) đánh giá tăng liều đơn (SAD) và đa liều (MD) có đối chứng giả dược ở người tình nguyện khỏe mạnh, và (2) nghiên cứu có đối chứng giả dược và nghiên cứu mở ở bệnh nhân CHB âm tính với HBeAg, đã được ức chế virus trên nền điều trị tương tự nucleos(t)ide ổn định.
Phần SAD tuyển 40 người khỏe mạnh, được phân ngẫu nhiên vào bốn nhóm liều (100 mg đến 450 mg) với tỷ lệ 6:2 giữa AHB-137 và giả dược trong mỗi nhóm. Một nhóm MD bổ sung ở người tình nguyện khỏe mạnh nhận 300 mg mỗi tuần trong bốn tuần, cộng với một liều nạp vào Ngày 4 (tổng cộng năm liều).
Trong nhóm CHB, có 24 bệnh nhân được tuyển vào: bốn người nhận MD mở 300 mg (năm liều), và 20 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm MD 300 mg (tỷ lệ 4:1 giữa AHB-137 và giả dược), được phân tầng theo mức HBsAg ban đầu. Bệnh nhân nhận thêm một liều nạp vào Ngày 11 (tổng cộng sáu liều).
Các tiêu chí chính bao gồm độ an toàn và khả năng dung nạp được đánh giá bằng tác dụng ngoại ý (AEs), phân tích dược động học (PK) và hiệu quả kháng virus được đo bằng mức giảm định lượng HBsAg.
Kết quả chính
An toàn và khả năng dung nạp
Ở người khỏe mạnh, 73% người tham gia ghi nhận AEs liên quan đến điều trị, phần lớn là phản ứng tại chỗ tiêm và đau đầu ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Ở bệnh nhân CHB, 71% ghi nhận AEs liên quan đến điều trị với hồ sơ an toàn tương tự. Không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs), ngừng nghiên cứu hoặc tử vong do thuốc, cho thấy hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp chấp nhận được ở cả hai quần thể.
Dược động học
AHB-137 cho thấy hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) vào khoảng 3 đến 5,5 giờ sau dùng thuốc. Mức phơi nhiễm tăng tỷ lệ theo liều, không có bằng chứng tích lũy thuốc đáng kể khi dùng lặp lại. Thuốc có thời gian bán thải cuối dài, dao động khoảng 150 đến 220 giờ, thuận lợi cho tác dụng kéo dài. Thải trừ qua thận rất thấp, gợi ý rằng các cơ chế thanh thải ngoài thận chiếm ưu thế.
Hiệu quả kháng virus
Ở bệnh nhân CHB đã được ức chế bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide, AHB-137 gây giảm nhanh mức HBsAg với mức giảm trung bình từ 0,7 đến 1,0 log10 IU/mL. Đáng chú ý, ba bệnh nhân đạt được mất HBsAg thoáng qua (<0,05 IU/mL) tại một hoặc nhiều thời điểm: hai người có HBsAg ban đầu <1 IU/mL và một người có HBsAg ban đầu <1,5 IU/mL. Các phát hiện này nhấn mạnh tiềm năng của AHB-137 trong việc tăng cường thanh thải kháng nguyên vượt ra ngoài điều trị chuẩn.
Bình luận chuyên gia
Kết quả từ nghiên cứu tiên phong này cung cấp bằng chứng sớm thuyết phục rằng việc nhắm vào HBV mRNA bằng công nghệ ASO có thể làm giảm tải kháng nguyên virus ở bệnh nhân CHB một cách an toàn và hiệu quả. Với vai trò trung tâm của HBsAg trong duy trì dung nạp miễn dịch và sự tồn tại dai dẳng của virus, việc làm giảm HBsAg lưu hành có thể hỗ trợ phục hồi miễn dịch và các chiến lược đạt khỏi bệnh chức năng. Thiết kế nghiên cứu bao gồm cả người khỏe mạnh và bệnh nhân CHB ổn định giúp đánh giá an toàn và lựa chọn liều cho các nghiên cứu tương lai một cách chặt chẽ.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu tương đối nhỏ và thời gian nghiên cứu ngắn, do đó chưa thể đưa ra kết luận निश्चित definitive về hiệu quả dài hạn hoặc ảnh hưởng lên các kết cục lâm sàng. Cần các nghiên cứu tiếp theo để tối ưu hóa phác đồ liều, kéo dài thời gian điều trị, và phối hợp với các tác nhân kháng virus hoặc điều hòa miễn dịch khác nhằm làm rõ đầy đủ lợi ích lâm sàng. Việc đưa vào bệnh nhân đã được ức chế bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide tạo nên bối cảnh lâm sàng phù hợp, nhưng đồng thời cũng cho thấy hiệu quả của AHB-137 ở quần thể có viremia hoặc chưa từng điều trị vẫn cần được khảo sát.
Kết luận
AHB-137 cho thấy hồ sơ an toàn và dược động học thuận lợi ở người khỏe mạnh và bệnh nhân CHB, đi kèm với giảm nhanh và bền vững HBsAg. Những kết quả khả quan ở giai đoạn sớm này ủng hộ việc tiếp tục phát triển lâm sàng AHB-137, có thể như một phần của phác đồ điều trị phối hợp nhằm tiến tới quản lý viêm gan B mạn tính theo hướng khỏi bệnh chức năng.
Tài trợ và đăng ký
Thử nghiệm được thực hiện dưới tên tác giả Gane EJ và cộng sự, được công bố trên Hepatology (Baltimore, Md.) vào ngày 12 tháng 8 năm 2026 (PMID: 42594347). Thông tin về tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được nêu trong ấn phẩm gốc.
Tài liệu tham khảo
1. Gane EJ, Hsu YC, Chen CY, et al. A First-in-Human Study of AHB-137, an Unconjugated Antisense Oligonucleotide, in Healthy Subjects and Patients with Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2026 Aug 12. doi:10.1002/hep.32595. PMID: 42594347.
2. Yuen MF, Seto W-K, Chow DHK, et al. Antisense Therapeutics for Chronic Hepatitis B: Targeting Viral Replication and Immune Modulation. J Hepatol. 2024;80(2):345-358.
3. Revill PA, Chisari FV, Block JM, et al. A global scientific strategy to cure hepatitis B. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Mar;4(7):545-558.