Điểm nhấn
Thử nghiệm pha 2 không ngẫu nhiên này cho thấy việc phối hợp pembrolizumab, một thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, với xạ trị quad-shot giảm phân liều liều thấp (QSRT) là khả thi và có thể tăng cường hiệu quả chống u ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ tái phát, không thể phẫu thuật hoặc di căn (RUM HNSCC). Trong số các bệnh nhân có thể đánh giá, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 47%, với thời gian sống không tiến triển (PFS) trung vị là 11,5 tháng và thời gian sống toàn bộ (OS) trung vị là 15,3 tháng. Phác đồ có hồ sơ an toàn chấp nhận được, không ghi nhận sự gia tăng đáng kể theo thời gian của các biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo, qua đó ủng hộ việc tiếp tục khảo sát trong các thử nghiệm ngẫu nhiên.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ tái phát, không thể phẫu thuật hoặc di căn (RUM HNSCC) là một phân nhóm ung thư tiến triển mạnh, có ít lựa chọn điều trị và tiên lượng nhìn chung xấu. Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như pembrolizumab đã trở thành điều trị toàn thân tiêu chuẩn, nhưng khi dùng đơn độc chỉ mang lại tỷ lệ đáp ứng và lợi ích sống còn ở mức khiêm tốn. Tăng cường đáp ứng với liệu pháp miễn dịch bằng cách phối hợp với xạ trị là một chiến lược đang nổi lên, do xạ trị có khả năng điều biến tính sinh miễn dịch của khối u và vi môi trường u. Phương pháp xạ trị quad-shot (QSRT) sử dụng phác đồ liều thấp, giảm phân liều, có thể tối đa hóa tác dụng mồi miễn dịch đồng thời hạn chế độc tính. Nghiên cứu này nhằm đáp ứng nhu cầu chưa được thỏa mãn về các phương pháp điều trị hiệu quả hơn và dung nạp tốt hơn ở RUM HNSCC bằng cách khảo sát pembrolizumab phối hợp QSRT.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng pha 2 đơn nhánh, đơn trung tâm, không ngẫu nhiên, được thực hiện tại một trung tâm ung thư toàn diện được Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ chỉ định, tuyển bệnh nhân từ tháng 2 năm 2021 đến tháng 5 năm 2024. Bệnh nhân đủ điều kiện mắc HNSCC tái phát, không thể phẫu thuật hoặc di căn, và có thể áp dụng QSRT dựa trên vị trí khối u và mức độ xạ trị trước đó. Pembrolizumab được dùng đường tĩnh mạch với liều 200 mg/m2 mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển, không dung nạp hoặc tối đa 2 năm. QSRT gồm tổng liều 14,8 Gy chia thành 4 phân liều, mỗi phân liều 3,7 Gy, chiếu hai lần mỗi ngày trong các ngày liên tiếp, xen kẽ giữa các đợt pembrolizumab. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) theo RECIST 1.1; các tiêu chí thứ cấp gồm PFS, OS và độ an toàn được đánh giá bằng CTCAE v5.0 do bác sĩ chấm điểm và các kết cục do bệnh nhân tự báo cáo.
Kết quả chính
Trong số 29 bệnh nhân được sàng lọc, 21 người được đưa vào nghiên cứu và 15 người có thể đánh giá đáp ứng. Tuổi trung vị là 61, đa số là nam (67%) và là người đang hút thuốc hoặc đã từng hút thuốc (93%). Phần lớn bệnh nhân có u nguyên phát ở vùng hầu họng hoặc khoang miệng và đã từng điều trị toàn thân trước đó (14/15) hoặc xạ trị trước đó (11/15).
ORR ở nhóm có thể đánh giá là 47% (KTC 95%, 21%-73%), cho thấy gần một nửa số bệnh nhân có thu nhỏ khối u đo được sau điều trị phối hợp. PFS trung vị của toàn bộ bệnh nhân được điều trị là 9,2 tháng (KTC 95%, 3-17), và OS trung vị là 14,9 tháng (KTC 95%, 5 đến không ước tính được). Ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá theo tiêu chí chính, PFS trung vị dài hơn, đạt 11,5 tháng (KTC 95%, 5,1 đến không ước tính được), và OS trung vị là 15,3 tháng (KTC 95%, 6,3 đến không ước tính được). Các kết quả này nhìn chung thuận lợi hơn so với dữ liệu lịch sử của pembrolizumab đơn trị, vốn thường liên quan đến ORR khoảng 15%-20% và PFS trung vị khoảng 3-4 tháng.
Phân tích an toàn ghi nhận biến cố bất lợi độ 3 ở 6 bệnh nhân và độ 4 ở 2 bệnh nhân, phù hợp với các độc tính dự kiến của quần thể bệnh nhân và phương thức điều trị này. Đáng chú ý, các biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo không cho thấy xu hướng xấu đi có ý nghĩa theo thời gian, gợi ý khả năng dung nạp tốt và duy trì chất lượng sống trong quá trình điều trị.
Bình luận chuyên gia
Các tỷ lệ đáp ứng khả quan và kết cục sống còn được kéo dài cho thấy QSRT có thể hiệp đồng làm tăng hoạt tính chống u của pembrolizumab. Xạ trị có thể thúc đẩy giải phóng kháng nguyên khối u và điều biến đáp ứng miễn dịch, qua đó giúp vượt qua tình trạng kháng tiên phát hoặc kháng mắc phải đối với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Lịch trình QSRT liều thấp, giảm phân liều đặc biệt hấp dẫn vì cân bằng được tác dụng điều hòa miễn dịch với độc tính có thể kiểm soát, so với các phác đồ xạ trị quy ước.
Tuy nhiên, vì đây là nghiên cứu đơn nhánh, không ngẫu nhiên, cỡ mẫu nhỏ và thời gian theo dõi hạn chế, các phát hiện này cần được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Tính không đồng nhất của điều trị trước đó và đặc điểm bệnh nhân cũng làm cho việc diễn giải kết quả trở nên phức tạp. Phân tích dấu ấn sinh học để xác định các yếu tố dự báo đáp ứng có thể giúp tinh chỉnh thêm việc lựa chọn bệnh nhân. Dù vậy, nghiên cứu này đặt nền móng cho việc tích hợp các phối hợp xạ trị-miễn dịch mới trong quản lý nhóm bệnh ung thư khó điều trị này.
Kết luận
Phối hợp pembrolizumab và xạ trị quad-shot là một hướng điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ tái phát, không thể phẫu thuật hoặc di căn. Dữ liệu ban đầu về hiệu quả và độ an toàn cho thấy tính khả thi và tiềm năng lợi ích lâm sàng. Cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đủ cỡ mẫu để xác nhận các kết quả này, tối ưu hóa liều và thời điểm điều trị, đồng thời khảo sát các dấu ấn sinh học nhằm cá thể hóa liệu pháp.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm do nhà nghiên cứu khởi xướng này được thực hiện tại một trung tâm ung thư toàn diện được Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ chỉ định. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04454489.
Tài liệu tham khảo
Hughes RT, Smith S, Lycan TW, Bunch PM, D’Agostino RB, Frizzell BA, Kinney RD, Rashid S, Triozzi P, Zhang W, Furdui CM, Porosnicu M. Pembrolizumab Plus Quad-Shot Radiotherapy for Recurrent, Unresectable, or Metastatic Head and Neck Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026 Aug 1;152(8):768-775. PMID: 42313403.
Ferris RL et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867.
Chen Q et al. Radiotherapy and Immunotherapy of Head and Neck Cancer: A Potential Treatment Paradigm. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001576.