Điểm nổi bật
- COMBINE 4, một thử nghiệm pha 3b quy mô lớn kéo dài 40 tuần, đã cho thấy IcoSema dùng mỗi tuần một lần (basal insulin icodec cộng với semaglutide) giúp giảm HbA1c và cân nặng tốt hơn so với insulin glargine U100 dùng hằng ngày ở người lớn mắc đái tháo đường týp 2 chưa từng dùng insulin nhưng kiểm soát chưa đạt mục tiêu bằng các thuốc uống.
- Điều trị bằng IcoSema liên quan đến tỷ lệ hạ đường huyết có ý nghĩa lâm sàng hoặc nặng thấp hơn đáng kể so với glargine U100, qua đó cải thiện hồ sơ an toàn khi cần tăng cường điều trị.
- Các thử nghiệm bổ trợ trong chương trình ONWARDS đã chứng minh hiệu quả và độ an toàn của basal insulin icodec dùng đơn độc mỗi tuần một lần ở cả bệnh nhân chưa từng dùng insulin và bệnh nhân đang điều trị theo phác đồ basal-bolus, với mức độ hài lòng điều trị cao hơn và các chỉ số kiểm soát đường huyết tương đương hoặc tốt hơn so với các insulin nền dùng hằng ngày.
- Các phân tích bổ sung từ dữ liệu thực hành lâm sàng và theo dõi glucose liên tục cũng củng cố các phát hiện này, ủng hộ icodec và các phối hợp của thuốc như những lựa chọn đầy hứa hẹn để đơn giản hóa phác đồ insulin và cải thiện tuân thủ trong đái tháo đường týp 2.
Bối cảnh
Đái tháo đường týp 2 (Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM) là một thách thức y tế toàn cầu, đòi hỏi phải tăng cường điều trị theo từng bước để duy trì kiểm soát đường huyết và phòng ngừa biến chứng. Chiến lược điều trị bậc thang thường tiến triển từ thay đổi lối sống và thuốc hạ đường huyết đường uống sang khởi trị insulin nền khi không đạt được mục tiêu đường huyết phù hợp. Tuy nhiên, việc khởi trị insulin nền thường bị hạn chế bởi lo ngại về nguy cơ hạ đường huyết, tăng cân và gánh nặng tuân thủ do phải tiêm hằng ngày.
Các hướng dẫn khuyến nghị phối hợp insulin nền với các chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs) để tận dụng các cơ chế bổ trợ: insulin cải thiện glucose lúc đói, còn GLP-1RAs làm giảm glucose sau ăn và cân nặng cơ thể, đồng thời giảm thiểu hạ đường huyết và hỗ trợ an toàn tim mạch. Phối hợp này liên quan đến hiệu quả điều trị và kết cục bệnh nhân tốt hơn.
IcoSema là liệu pháp phối hợp cố định mới, dùng mỗi tuần một lần, giữa basal insulin icodec—một insulin nền tác dụng siêu kéo dài—và semaglutide, một chất chủ vận thụ thể GLP-1 mạnh. Mục tiêu dùng hằng tuần là giảm gánh nặng tiêm mà vẫn tối ưu hiệu quả và độ an toàn. COMBINE 4 được thiết kế để đánh giá lợi ích lâm sàng của phối hợp này so với insulin glargine U100 dùng hằng ngày ở người lớn chưa từng dùng insulin nhưng đang sử dụng thuốc hạ đường huyết đường uống và kiểm soát chưa tối ưu.
Nội dung chính
Thiết kế và kết quả của thử nghiệm COMBINE 4
COMBINE 4 là một thử nghiệm ngẫu nhiên pha 3b, mở, đa trung tâm, thực hiện tại 97 cơ sở ở 9 quốc gia, kéo dài 40 tuần và theo chiến lược điều trị theo mục tiêu (treat-to-target). Nghiên cứu tuyển chọn 485 người lớn (tuổi trung vị 58; HbA1c ≥8,0%) mắc T2DM kiểm soát chưa đạt trên nền thuốc uống, sau đó phân ngẫu nhiên 1:1 dùng IcoSema mỗi tuần một lần hoặc glargine U100 mỗi ngày một lần. Mục tiêu chỉnh liều là glucose huyết tương lúc đói 3,9–5,0 mmol/L (70–90 mg/dL).
Điểm cuối đồng chính của thử nghiệm là thay đổi HbA1c và cân nặng so với ban đầu tại tuần 40. Theo dõi an toàn bao gồm các biến cố hạ đường huyết và biến cố bất lợi.
Kết quả cho thấy IcoSema vượt trội đáng kể so với glargine U100 về kiểm soát đường huyết: mức giảm HbA1c trung bình là -3,32% so với -2,44% (chênh lệch điều trị ước tính [ETD] -0,88%; KTC 95% -1,12 đến -0,63; p<0,001). Kết quả về cân nặng cũng nghiêng về IcoSema, với mức giảm cân trung bình 0,79 kg so với mức tăng 3,81 kg ở nhóm glargine U100 (ETD -4,61 kg; KTC 95% -5,46 đến -3,75; p<0,001).
Hạ đường huyết có ý nghĩa lâm sàng hoặc nặng xảy ra với tỷ lệ thấp hơn đáng kể ở nhóm IcoSema (0,29 so với 0,59 biến cố trên mỗi người-năm; tỷ số tỷ lệ 0,56; KTC 95% 0,32 đến 0,97; p=0,04). Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa là biến cố bất lợi thường gặp nhất ở nhóm IcoSema.
Bằng chứng liên quan: insulin icodec và các phối hợp
Nhiều thử nghiệm trong chương trình ONWARDS tiếp tục khảo sát insulin icodec, thành phần insulin nền của IcoSema. ONWARDS 1 (78 tuần) so sánh icodec dùng mỗi tuần một lần với glargine U100 dùng mỗi ngày một lần ở bệnh nhân T2DM chưa từng dùng insulin, cho thấy không kém hơn và vượt trội về mức giảm HbA1c (-1,55% so với -1,35%; ETD -0,19%; p=0,02), với tỷ lệ thời gian nằm trong vùng glucose mục tiêu cao hơn (72% so với 67%; p<0,001) và nguy cơ hạ đường huyết thấp.
Tương tự, ONWARDS 4 đánh giá việc chuyển từ điều trị basal-bolus sang icodec dùng mỗi tuần một lần, cho thấy kiểm soát đường huyết được duy trì, số lần tiêm ít hơn và không làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. ONWARDS 10 chứng minh việc chuyển đổi đơn giản sang icodec dùng mỗi tuần một lần mà không cần liều nạp ban đầu, vẫn duy trì hiệu quả kiểm soát đường huyết.
Các kết cục do bệnh nhân báo cáo từ ONWARDS 2 và 5 cho thấy mức độ hài lòng điều trị và sở thích đối với icodec dùng mỗi tuần một lần cao hơn đáng kể so với các insulin nền dùng hằng ngày, qua đó trực tiếp giải quyết các vấn đề về tuân thủ và chất lượng cuộc sống.
Các phân tích theo dõi glucose liên tục trong các thử nghiệm ONWARDS cho thấy thời gian trong vùng mục tiêu, thời gian trên vùng mục tiêu và thời lượng hạ đường huyết thấp với icodec dùng mỗi tuần một lần tương đương hoặc tốt hơn so với các insulin nền dùng hằng ngày.
Các phân tích gộp bổ sung từ những thử nghiệm pha 3 khác của GLP-1RA (ví dụ: orforglipron, semaglutide) củng cố tính an toàn trên gan và lợi ích tim mạch của GLP-1RAs khi phối hợp với insulin nền, phù hợp về cơ chế với các tác dụng lâm sàng của IcoSema.
Hiệu quả và độ an toàn so sánh: IcoSema so với các liệu pháp khác
Chiến lược phối hợp dùng mỗi tuần một lần của IcoSema mang lại cải thiện có ý nghĩa lâm sàng về kiểm soát đường huyết và kiểm soát cân nặng so với đơn trị liệu insulin nền. Những lợi ích này phù hợp với các ưu thế đã biết khi đưa GLP-1RA vào phác đồ điều trị.
Ngoài COMBINE 4, tirzepatide (một chất chủ vận thụ thể GIP và GLP-1) đã cho thấy lợi ích mạnh hơn nữa về kiểm soát đường huyết và cân nặng. Mặc dù tirzepatide là một phân tử khác, các dữ liệu nhìn chung ủng hộ các phối hợp dựa trên incretin như những bổ sung hiệu quả cho liệu pháp insulin nền.
Nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn với IcoSema đặc biệt quan trọng vì bản chất truyền thống của insulin là làm tăng nguy cơ hạ đường huyết, qua đó cải thiện an toàn cho bệnh nhân và giảm rào cản khi khởi trị insulin tại y tế ban đầu.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm COMBINE 4 là một đánh giá lâm sàng quan trọng ở giai đoạn muộn, ủng hộ IcoSema như một lựa chọn điều trị dùng mỗi tuần một lần có khả năng cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết, giảm cân nặng và giảm nguy cơ hạ đường huyết so với insulin nền chuẩn glargine U100 dùng mỗi ngày. Sự phối hợp giữa basal insulin icodec và semaglutide khai thác hiệu quả các cơ chế hạ glucose bổ trợ: cung cấp kiểm soát insulin nền kéo dài cùng với hoạt hóa mạnh thụ thể incretin.
Phác đồ dùng hằng tuần của IcoSema đáp ứng một nhu cầu chưa được thỏa mãn quan trọng trong cải thiện tuân thủ, đặc biệt trong bối cảnh thực hành lâm sàng cho thấy các khó khăn của tiêm insulin hằng ngày ảnh hưởng đến mức độ duy trì điều trị và sự hài lòng của bệnh nhân. Dữ liệu từ các thử nghiệm ONWARDS tiếp tục củng cố tiềm năng của các phác đồ dựa trên icodec trong việc đơn giản hóa điều trị insulin ở nhiều bối cảnh lâm sàng khác nhau, bao gồm cả phác đồ basal-bolus.
Các phân tích an toàn, bao gồm khả năng dung nạp trên đường tiêu hóa và tỷ lệ hạ đường huyết, nhìn chung đáng tin cậy và phù hợp với đặc điểm của nhóm GLP-1RA cũng như dữ liệu trước đó của insulin icodec. Tỷ lệ hạ đường huyết thấp hơn quan sát được với IcoSema so với glargine U100 khác với một số dữ liệu ONWARDS, trong đó icodec đơn trị liệu có tăng nhẹ hạ đường huyết có ý nghĩa lâm sàng so với các insulin nền đối chứng dùng hằng ngày; điều này gợi ý rằng thành phần GLP-1RA có thể làm giảm nguy cơ hạ đường huyết tương đối khi được phối hợp.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế mở, có thể gây sai lệch, và thời gian theo dõi tương đối ngắn so với bản chất điều trị bệnh mạn tính. Dữ liệu dài hạn hơn và các nghiên cứu hiệu quả trong thực hành lâm sàng sẽ rất quan trọng để xác nhận lợi ích và độ an toàn bền vững.
Nhìn chung, IcoSema phù hợp tốt với các khuyến nghị hiện hành, vốn ủng hộ khởi trị đồng thời hoặc tăng cường sớm GLP-1RA cùng insulin nền nhằm tối ưu hóa điều trị đái tháo đường týp 2 đồng thời giảm thiểu các hậu quả bất lợi.
Kết luận
COMBINE 4 cho thấy một cách thuyết phục rằng IcoSema dùng mỗi tuần một lần, kết hợp basal insulin icodec và GLP-1RA semaglutide, mang lại kiểm soát đường huyết tốt hơn, giảm cân hiệu quả hơn và giảm nguy cơ hạ đường huyết so với insulin glargine U100 dùng mỗi ngày một lần ở người lớn chưa từng dùng insulin, mắc đái tháo đường týp 2 kiểm soát chưa đạt mục tiêu trên nền điều trị thuốc uống. Kết quả này mở rộng các lựa chọn điều trị bằng cách đơn giản hóa tăng cường insulin mà không làm giảm hiệu quả hay độ an toàn.
Bằng chứng song hành từ chương trình lâm sàng ONWARDS ủng hộ vai trò của insulin icodec như một nền tảng insulin nền để dùng mỗi tuần một lần. Các kết cục do bệnh nhân báo cáo nghiêng về các phác đồ dựa trên icodec nhờ ưu điểm về sự tiện lợi và tuân thủ, giải quyết một rào cản quan trọng trong điều trị insulin.
Các nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá kết cục tim mạch dài hạn, tuân thủ trong thực hành lâm sàng và tính chi phí-hiệu quả. Dù vậy, các dữ liệu hiện có đặt IcoSema và insulin icodec vào nhóm các lựa chọn có khả năng thay đổi thực hành điều trị insulin nền, với tiềm năng cải thiện các kết cục lấy bệnh nhân làm trung tâm trong đái tháo đường týp 2.
Tài liệu tham khảo
- Ji L, Benamar M, Mohan V, et al. Once-weekly IcoSema versus once-daily insulin glargine U100 in type 2 diabetes management (COMBINE 4): an open-label, multicentre, treat-to-target, randomised, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Aug 13. PMID: 42594928.
- Heller SR, Heise T, Mathieu C, et al. Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin. N Engl J Med. 2023;389(4):297-308. PMID: 37356066.
- Rodriguez Garcia JJ, et al. Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin glargine U100 in basal-bolus insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 4): a phase 3a trial. Lancet. 2023 Jun 10;401(10392):1929-1940. PMID: 37156252.
- Kapitza C, Heise T, Umpierrez G. A paradigm shift in diabetes care: clinical implications of once-weekly insulin icodec. Ann Med Surg (Lond). 2026;88:3787-3790. PMID: 42254168.
- Filion KB, et al. Simplified Switching to Once-Weekly Insulin Icodec Without an Initial One-Time Additional Dose Versus Once-Daily Insulin Glargine U100 in Basal Insulin-Treated Type 2 Diabetes (ONWARDS 10): A Randomised Controlled Trial. Diabetes Obes Metab. 2026 Sep;28(9):7791-7801. PMID: 42168822.
- Koehler M, et al. Continuous Glucose Monitoring-Based Metrics and the Duration of Hypoglycemia Events with Once-Weekly Insulin Icodec versus Once-Daily Insulin Glargine U100 in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: ONWARDS 1 Trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Nov;12(11):799-810. PMID: 39374601.
- Kahkoska AR, et al. Patient-Reported Outcomes in People with Type 2 Diabetes Receiving Tirzepatide in the SURPASS Clinical Trial Programme. Diabetes Ther. 2023 Nov;14(11):1833-1852. PMID: 37526908.
- Sčekic MK, et al. Hepatic Safety of Orforglipron in Adults With Obesity or Overweight and/or Type 2 Diabetes: A Pooled Analysis of the Orforglipron Phase 3 Clinical Trials. Diabetes Obes Metab. 2026 Sep;28(9):8347-8358. PMID: 42338042.