Điểm nổi bật
- Niraparib dùng trước phẫu thuật cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ thấp hơn rõ rệt so với hóa trị chuẩn platinum-taxane ở ung thư buồng trứng giai đoạn III/IV có thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination deficiency, HRd).
- Nhánh C của thử nghiệm giai đoạn 2 OPAL đã được dừng sớm do niraparib không cho thấy hiệu quả trong bối cảnh điều trị trước phẫu thuật.
- Hồ sơ an toàn phù hợp với các nghiên cứu trước đây về chất ức chế poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), với số biến cố bất lợi độ ≥3 ít hơn so với hóa trị.
- Các phát hiện này nhấn mạnh vai trò tiếp tục của hóa trị dựa trên platinum như điều trị trước phẫu thuật hàng đầu ở quần thể bệnh nhân này.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư buồng trứng tiến triển (advanced ovarian cancer, aOC), đặc biệt ở giai đoạn III/IV, thường có tiên lượng rất xấu, nhất là ở những bệnh nhân còn bệnh tồn dư sau phẫu thuật giảm khối u. Thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination deficiency, HRd), bao gồm đột biến BRCA, là một dấu ấn sinh học quan trọng dự đoán độ nhạy với các chất ức chế poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) và các tác nhân platinum. Mặc dù các chất ức chế PARP như niraparib đã chứng minh hiệu quả trong bối cảnh điều trị duy trì, vai trò của chúng như điều trị trước phẫu thuật vẫn chưa rõ ràng. Hóa trị platinum-taxane quy ước vẫn là phác đồ chuẩn trong điều trị trước phẫu thuật, nhưng việc khảo sát các lựa chọn thay thế có thể cải thiện tỷ lệ đáp ứng hoặc giảm độc tính là rất quan trọng.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm OPAL pha 1b/2, nhánh C, tuyển 36 bệnh nhân trưởng thành được chẩn đoán mới ung thư buồng trứng tiến triển giai đoạn III/IV có HRd, với tổn thương đo được theo tiêu chí RECIST v1.1. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận niraparib trước phẫu thuật hoặc hóa trị platinum-taxane chuẩn (carboplatin và paclitaxel). Trong giai đoạn sàng lọc trước, tất cả bệnh nhân đều được dùng một chu kỳ khởi đầu duy nhất carboplatin-paclitaxel để xác nhận tính khả thi của hóa trị.
Sau điều trị trước phẫu thuật, những bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần chưa được xác nhận (CR/PR) hoặc bệnh ổn định (SD) có thể được phẫu thuật giảm khối u theo giai đoạn (interval debulking surgery, IDS), sau đó tiếp tục hóa trị platinum-taxane bổ trợ. Tiếp theo, các bệnh nhân không có tiến triển bệnh được điều trị duy trì bằng niraparib. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (overall response rate, ORR) chưa được xác nhận trước IDS, do nhà nghiên cứu đánh giá theo RECIST. Các tiêu chí đánh giá thứ phát bao gồm an toàn và khả năng dung nạp.
Kết quả chính
Trong số 36 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa, 19 bệnh nhân nhận niraparib và 17 bệnh nhân nhận platinum-taxane làm điều trị trước phẫu thuật. Đặc điểm ban đầu cân bằng giữa hai nhóm. ORR chưa được xác nhận trước IDS là 31,6% ở nhóm niraparib, không ghi nhận đáp ứng hoàn toàn, so với 70,6% ở nhóm platinum-taxane (bao gồm cả đóng góp của CR và PR). Chênh lệch ước tính về ORR nghiêng về phía platinum-taxane với mức -39,0% (KTC 80%: -56,8% đến -17,7%). Mức độ kém hiệu quả rõ rệt của niraparib đã dẫn đến việc dừng sớm thử nghiệm vì không có lợi ích.
Về an toàn, biến cố bất lợi độ ≥3 trong quá trình điều trị trước phẫu thuật xảy ra ở 42% bệnh nhân dùng niraparib so với 59% ở nhóm platinum-taxane. Không ghi nhận biến cố tử vong ở cả hai nhóm. Hồ sơ an toàn của niraparib phù hợp với độc tính đã biết từ các nghiên cứu trước về chất ức chế PARP, không xuất hiện tín hiệu an toàn bất ngờ.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này cho thấy rằng, mặc dù các chất ức chế PARP có kết quả đầy hứa hẹn trong điều trị duy trì, vai trò của chúng như đơn trị liệu trước phẫu thuật ban đầu ở ung thư buồng trứng tiến triển có HRd còn hạn chế. ORR thấp hơn rõ rệt so với hóa trị platinum-taxane chuẩn cho thấy khả năng giảm khối u của niraparib đơn trị là chưa tối ưu. Một giải thích sinh học có thể là ức chế PARP tạo ra cơ chế gây chết tổng hợp chủ yếu thông qua làm suy giảm sửa chữa tổn thương DNA, nhưng không có tác dụng gây độc tế bào nhanh như các thuốc platinum, vốn cần thiết cho việc thu nhỏ khối u trước phẫu thuật.
Các kết quả này phù hợp với khuyến cáo hiện hành ủng hộ hóa trị dựa trên platinum là điều trị trước phẫu thuật chuẩn trong ung thư buồng trứng tiến triển. Quan trọng là, thiết kế thử nghiệm vẫn bao gồm hóa trị platinum-taxane bổ trợ và duy trì niraparib ở cả hai nhánh, bảo đảm điều trị toàn diện. Việc không ghi nhận vấn đề an toàn bất ngờ với niraparib càng củng cố niềm tin vào vai trò đã được xác lập của thuốc này trong điều trị duy trì sau mổ.
Tuy nhiên, hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu nhỏ do dừng sớm và thời gian điều trị trước phẫu thuật tương đối ngắn với niraparib. Có thể cần các nghiên cứu lớn hơn hoặc các chiến lược phối hợp để đánh giá liệu chất ức chế PARP có vai trò trong điều trị trước phẫu thuật hay không.
Kết luận
Các phát hiện từ nhánh C của OPAL pha 2 cho thấy rõ ràng rằng niraparib đơn trị trước phẫu thuật kém hiệu quả hơn hóa trị platinum-taxane trong đáp ứng khối u ở ung thư buồng trứng giai đoạn III/IV có HRd được chẩn đoán mới. Hóa trị dựa trên platinum vẫn là lựa chọn ưu tiên trong điều trị trước phẫu thuật nhằm tối đa hóa mức độ giảm khối u trước mổ. Hồ sơ an toàn thuận lợi của niraparib ủng hộ việc tiếp tục sử dụng thuốc này như điều trị duy trì hơn là đơn trị trước phẫu thuật ban đầu. Nghiên cứu tương lai nên khảo sát các phác đồ phối hợp hoặc các dấu ấn sinh học để tối ưu hóa trình tự điều trị trong ung thư buồng trứng thiếu hụt HR.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu OPAL được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ và kinh phí từ các cơ sở nghiên cứu ung bướu liên quan. Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký dưới mã định danh ClinicalTrials.gov là NCTXXXXXXX. (Lưu ý: Vui lòng xác minh số đăng ký từ dữ liệu nguồn).
Tài liệu tham khảo
- Westin SN, Belotte J, Felicetti B, et al. Comparing niraparib versus platinum-taxane doublet chemotherapy as neoadjuvant treatment in patients with newly diagnosed homologous recombination-deficient stage III/IV ovarian cancer: Findings from cohort C of the OPAL phase 2 trial. Gynecol Oncol. 2026 Aug 20;212:173-180. PMID: 42623963.
- Tewari KS, et al. Neoadjuvant PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: Promise and Challenges. Clin Cancer Res. 2023;29(10):1905-1914.
- National Comprehensive Cancer Network. Ovarian Cancer (Version 1.2024). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1449