Điểm nổi bật
– Mazdutide, một chất chủ vận kép của thụ thể glucagon và GLP-1, làm giảm đáng kể cân nặng ở người trưởng thành mắc béo phì hoặc thừa cân.
– Liều cao hơn (10 mg và 16 mg) cho thấy hiệu quả giảm cân vượt trội so với liều thấp hơn (3–6 mg) và giả dược.
– Điều trị nhìn chung được dung nạp tốt; các tác dụng không mong muốn ở đường tiêu hóa là những biến cố bất lợi thường gặp nhất.
Bối cảnh nghiên cứu
Béo phì là một bệnh mạn tính, đa yếu tố, liên quan đến nguy cơ gia tăng mắc đái tháo đường type 2, bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân. Mặc dù hiện có nhiều thuốc điều trị giảm cân, nhu cầu về các liệu pháp hiệu quả hơn và an toàn hơn vẫn tiếp tục, đặc biệt là những liệu pháp có thể tạo ra mức giảm cân đáng kể và bền vững. Các chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1) đã làm thay đổi cách quản lý béo phì, cải thiện giảm cân và kiểm soát đường huyết, đồng thời thường có khả năng dung nạp tốt. Gần đây, các chất chủ vận kép nhắm vào cả thụ thể GLP-1 và polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP) đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn, mở ra hướng đi mới để tăng hiệu quả điều trị.
Mazdutide là một chất chủ vận kép mới, hoạt hóa đồng thời thụ thể glucagon và GLP-1, đại diện cho một cách tiếp cận dược lý khác biệt trong điều trị béo phì. Hoạt hóa thụ thể glucagon có khả năng làm tăng tiêu hao năng lượng, trong khi hoạt hóa thụ thể GLP-1 làm giảm cảm giác thèm ăn và cải thiện các chỉ số chuyển hóa. Tác động kép tiềm năng này có thể dẫn đến giảm cân vượt trội so với các liệu pháp hiện có.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm pha 2, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược này được tiến hành tại 24 trung tâm trên khắp Hoa Kỳ. Nghiên cứu tuyển chọn 179 người trưởng thành từ 18 đến 75 tuổi mắc béo phì (chỉ số khối cơ thể [BMI] ≥30 kg/m2) hoặc thừa cân (BMI 27–<30 kg/m2) kèm ít nhất một bệnh đồng mắc liên quan đến cân nặng, loại trừ những người mắc đái tháo đường type 2.
Người tham gia được phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 3:2:3:3 để nhận tiêm dưới da một lần mỗi tuần bằng giả dược hoặc mazdutide với các liều 3–6 mg, 10 mg hoặc 16 mg trong 48 tuần. Nhóm 3–6 mg bắt đầu với 3 mg một lần mỗi tuần trong 32 tuần đầu, sau đó tăng lên 6 mg để đánh giá cả hai liều như các liệu pháp duy trì. Tiêu chí đánh giá chính là phần trăm thay đổi cân nặng so với ban đầu ở tuần 32, được đo bằng một ước lượng hiệu quả. Phân tích an toàn bao gồm tất cả người tham gia đã nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu.
Kết quả chính
Đặc điểm ban đầu cho thấy tuổi trung bình là 47,7 tuổi (SD 12,3); 66% là nữ và 34% là nam. Ở tuần 32, mazdutide tạo ra mức giảm cân đáng kể và phụ thuộc liều so với giả dược:
- Nhóm 3–6 mg: -7,3% (SE 0,9%)
- Nhóm 10 mg: -15,6% (SE 0,7%)
- Nhóm 16 mg: -18,1% (SE 1,0%)
- Nhóm giả dược: -0,9% (SE 0,8%)
Các khác biệt điều trị ước tính so với giả dược đều có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) ở tất cả các liều, dao động từ -6,5% đến -17,2%. Điều trị kéo dài đến 48 tuần cho thấy giảm cân bổ sung thêm, nhấn mạnh tính bền vững và lợi ích gia tăng theo thời gian.
Hồ sơ an toàn phù hợp với cơ chế chủ vận thụ thể GLP-1, chủ yếu là các biến cố bất lợi trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn và tiêu chảy, đa số ở mức độ nhẹ đến trung bình. Tỷ lệ ngừng điều trị do biến cố bất lợi cao nhất ở nhóm 16 mg (20%), chủ yếu do các triệu chứng tiêu hóa, cho thấy ở liều cao nhất có những thách thức lớn hơn về khả năng dung nạp liên quan đến liều.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm này củng cố tiềm năng của mazdutide như một lựa chọn điều trị có ý nghĩa lâm sàng trong quản lý béo phì nhờ cơ chế chủ vận kép thụ thể. Mức giảm cân vượt trội ở các liều cao hơn vượt quá nhiều thuốc điều trị hiện nay và tương đương hoặc có thể tốt hơn các thuốc được phê duyệt gần đây như semaglutide hoặc tirzepatide. Việc bổ sung hoạt hóa thụ thể glucagon có thể góp phần làm tăng tiêu hao năng lượng, qua đó tăng cường giảm cân ngoài tác dụng ức chế cảm giác thèm ăn đơn thuần.
Tuy nhiên, hồ sơ tác dụng không mong muốn ở đường tiêu hóa quan sát được, đặc biệt ở liều 16 mg, đòi hỏi phải cân nhắc kỹ về lựa chọn liều và khả năng dung nạp của người bệnh. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào tối ưu hóa lịch tăng liều và đánh giá tính an toàn dài hạn cũng như các kết cục tim mạch. Ngoài ra, việc đưa vào các quần thể đa dạng hơn ngoài bối cảnh Hoa Kỳ và kéo dài thời gian theo dõi sẽ rất quan trọng để đánh giá khả năng khái quát hóa và lợi ích duy trì.
Các kết quả này phù hợp với bằng chứng đang nổi lên ủng hộ chiến lược tác động đa thụ thể trong điều trị béo phì và nhấn mạnh nhu cầu về các cách tiếp cận cá thể hóa, cân bằng giữa hiệu quả và khả năng dung nạp.
Kết luận
Việc dùng mazdutide một lần mỗi tuần dẫn đến giảm cân mạnh và phụ thuộc liều ở người trưởng thành mắc béo phì hoặc thừa cân không mắc đái tháo đường type 2. Các liều cao hơn (10 mg và 16 mg) mang lại mức giảm cân bổ sung, mặc dù liều cao nhất đi kèm tăng tác dụng bất lợi trên đường tiêu hóa. Mazdutide là một thuốc điều trị mới đầy hứa hẹn, có thể mở rộng và nâng cao các mô hình điều trị béo phì hiện nay.
Cần thêm các thử nghiệm pha 3 để xác nhận tính an toàn và hiệu quả dài hạn, khảo sát lợi ích tim mạch và chuyển hóa, đồng thời xác định phác đồ liều tối ưu nhằm tối đa hóa tuân thủ điều trị và kết cục lâm sàng.
Tài trợ và đăng ký
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Eli Lilly and Company. Thử nghiệm được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT06124807.
Tài liệu tham khảo
- Hsia SH, Bays HE, Billings LK, et al. Efficacy and safety of mazdutide in adults with obesity or overweight: a US-based, multicentre, phase 2, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Aug 21;PMID:42628555.
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384:989-1002.
- Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of tirzepatide, a dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10295):143-155.