Nổi bật
- Sự kết hợp tiền phẫu giữa paclitaxel, trastuzumab và pertuzumab (THP) đã tạo ra kết quả sống còn rất khả quan sau 5 năm ở bệnh nhân ung thư vú dương tính ERBB2 giai đoạn II–III trong thử nghiệm DAPHNe.
- Trước điều trị, tỷ lệ phát hiện DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA, ctDNA) nền rất cao; sau 12 tuần điều trị THP tiền phẫu, ctDNA gần như được thanh thải hoàn toàn.
- Theo dõi ctDNA siêu nhạy, có thông tin về khối u, cho thấy tiềm năng là một dấu ấn sinh học để đánh giá đáp ứng điều trị và bệnh tồn dư tối thiểu trong ung thư vú dương tính ERBB2.
- Nghiên cứu ủng hộ việc tiếp tục khám phá các chiến lược giảm cường độ điều trị dựa trên ctDNA nhằm giảm độc tính nhưng vẫn duy trì kiểm soát ung thư xuất sắc.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư vú dương tính ERBB2 (trước đây là HER2 dương tính), đặc trưng bởi sự khuếch đại hoặc tăng biểu hiện của gen ERBB2, chiếm khoảng 15–20% số bệnh nhân ung thư vú và từ lâu được biết đến với tiên lượng xấu hơn. Sự ra đời của các liệu pháp nhắm trúng đích, đặc biệt là trastuzumab và pertuzumab, đã làm thay đổi cách quản lý bệnh, nhất là trong bối cảnh điều trị tiền phẫu ở giai đoạn sớm. Điều trị tiền phẫu nhằm giảm gánh nặng khối u trước phẫu thuật, tăng tỷ lệ bảo tồn vú và cung cấp thông tin tiên lượng dựa trên đáp ứng mô bệnh học. Tuy nhiên, kết cục lâm sàng dài hạn của các phác đồ THP ngắn ngày và giá trị của các xét nghiệm DNA khối u lưu hành (ctDNA) siêu nhạy trong theo dõi bệnh tồn dư tối thiểu vẫn chưa được khảo sát đầy đủ.
Thử nghiệm DAPHNe giải quyết các khoảng trống này bằng cách đánh giá hiệu quả của phác đồ tiền phẫu rút gọn paclitaxel, trastuzumab và pertuzumab (THP) trong 12 tuần ở ung thư vú dương tính ERBB2 giai đoạn II–III, kết hợp với theo dõi ctDNA tinh vi nhằm đánh giá động học khối u và đáp ứng điều trị.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm DAPHNe là một nghiên cứu lâm sàng tiến cứu, đơn nhánh, pha 2, không ngẫu nhiên, được tiến hành từ tháng 11 năm 2018 đến tháng 1 năm 2020 tại một trung tâm ung thư học thuật đa cơ sở và các cơ sở cộng đồng liên kết. Thử nghiệm tuyển 98 bệnh nhân ung thư vú dương tính ERBB2 giai đoạn II đến III. Đa số là nữ (99%) với tuổi trung vị 49,5 tuổi, chủ yếu mắc bệnh giai đoạn II (92,9%), và hai phần ba có khối u dương tính thụ thể hormone.
Can thiệp bao gồm sử dụng paclitaxel, trastuzumab và pertuzumab (THP) tiền phẫu trong 12 tuần, sau đó phẫu thuật và điều trị bổ trợ tùy thuộc vào đáp ứng mô bệnh học.
Phân tích ctDNA siêu nhạy được thực hiện ở 57 bệnh nhân có mô khối u và mẫu huyết tương chuỗi thời gian sẵn có, sử dụng xét nghiệm có nguồn gốc toàn bộ hệ gen, có thông tin về khối u, tại bốn thời điểm định sẵn: ban đầu (trước điều trị), trước phẫu thuật (sau điều trị tiền phẫu), sau phẫu thuật và theo dõi bổ trợ muộn.
Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm sống còn không biến cố 5 năm (event-free survival, EFS), khoảng thời gian không tái phát (recurrence-free interval, RFI), RFI xa và sống còn toàn bộ (overall survival, OS). Phát hiện và động học thanh thải ctDNA là các chỉ số thăm dò nhưng có giá trị thông tin.
Kết quả chính
Với thời gian theo dõi trung vị 5,2 năm, bệnh nhân trong thử nghiệm DAPHNe cho thấy kết cục dài hạn rất ấn tượng. EFS 5 năm là 99% (KTC 95%, 97%–100%), RFI 5 năm là 98% (KTC 95%, 93%–100%), RFI xa 5 năm là 100% (KTC 95%, 100%–100%) và OS 5 năm là 99% (KTC 95%, 97%–100%). Các kết cục này cho thấy phác đồ THP rút gọn 12 tuần có hiệu quả rất cao ở quần thể bệnh nhân này.
Về động học ctDNA, ctDNA nền được phát hiện ở 89,5% (51/57) bệnh nhân, phản ánh độ nhạy xét nghiệm cao và sự phóng thích DNA khối u trước điều trị. Sau điều trị tiền phẫu, ctDNA được thanh thải ở 96,1% (49/51) bệnh nhân này. Chỉ còn hai trường hợp dương tính ctDNA trước phẫu thuật, cho thấy còn tồn tại bệnh ở mức phân tử. Trong quá trình theo dõi sau phẫu thuật, khả năng phát hiện ctDNA vẫn ở mức thấp (<10%), phù hợp với các kết cục lâm sàng rất tốt quan sát được.
Đáng chú ý, một bệnh nhân duy nhất xuất hiện tái phát tại chỗ. CtDNA được phát hiện tại thời điểm tái phát và sau đó biến mất sau khi phẫu thuật cắt bỏ, nhấn mạnh vai trò tiềm năng của ctDNA như một dấu hiệu sớm của tái phát và khả năng đáp ứng với can thiệp điều trị.
Nhận định chuyên gia
Kết quả của thử nghiệm DAPHNe cho thấy phác đồ THP tiền phẫu rút gọn 12 tuần mang lại kiểm soát bệnh rất tốt ở ung thư vú dương tính ERBB2 giai đoạn sớm, và có thể giúp đơn giản hóa điều trị mà không làm giảm hiệu quả. Thời gian điều trị ngắn hơn này có thể làm giảm độc tính liên quan điều trị, chi phí và gánh nặng cho người bệnh so với các phác đồ kéo dài và cường độ cao hơn.
Việc sử dụng các xét nghiệm ctDNA siêu nhạy, có thông tin về khối u để theo dõi bệnh tồn dư tối thiểu là một chiến lược có tiềm năng thay đổi thực hành lâm sàng. Tỷ lệ phát hiện nền cao và tình trạng thanh thải gần như hoàn toàn sau điều trị được quan sát cho thấy theo dõi ctDNA có thể đóng vai trò như một chỉ dấu thay thế theo thời gian thực cho đáp ứng điều trị, đồng thời cho phép phát hiện sớm bệnh tồn dư hoặc tái phát.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế đơn nhánh không có nhóm đối chứng ngẫu nhiên, do đó hạn chế khả năng đưa ra kết luận dứt khoát về hiệu quả so sánh với các phác đồ chuẩn. Quần thể nghiên cứu chủ yếu gồm bệnh nhân giai đoạn II và khối u dương tính thụ thể hormone, vì vậy tính khái quát cho các nhóm bệnh tiến triển hơn hoặc nhóm ERBB2 dương tính/thụ thể hormone âm tính có thể còn hạn chế. Cần thêm các thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn để xác thực giá trị tiên lượng và dự báo của các quyết định điều trị dựa trên ctDNA.
Kết luận
Tóm lại, thử nghiệm DAPHNe cho thấy phác đồ tiền phẫu rút gọn gồm paclitaxel, trastuzumab và pertuzumab đạt được kết cục lâm sàng dài hạn xuất sắc ở bệnh nhân ung thư vú dương tính ERBB2 giai đoạn II đến III. Theo dõi ctDNA siêu nhạy, có thông tin về khối u, cho thấy năng lực hứa hẹn trong việc theo dõi đáp ứng điều trị và bệnh tồn dư tối thiểu, mở đường cho các chiến lược giảm cường độ điều trị dựa trên ctDNA có thể giảm độc tính mà vẫn duy trì hiệu quả. Những phát hiện này củng cố mô hình đang phát triển của y học cá thể hóa và giám sát phân tử trong ung thư vú.
Về tài trợ và đăng ký
Thử nghiệm DAPHNe là một nghiên cứu pha 2 do nhà nghiên cứu khởi xướng, không ngẫu nhiên, được tài trợ bởi các nguồn học thuật và cơ sở liên quan (chi tiết không được nêu trong tóm tắt). Nghiên cứu này được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT03716180.
Tài liệu tham khảo
- Tarantino P, Li T, Ogayo ER, et al. Neoadjuvant Paclitaxel, Trastuzumab, and Pertuzumab for Stage II to III, ERBB2-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of the DAPHNe Trial. JAMA Oncol. 2026 Jun 25. PMID: 42348190.
- Loibl S, Gianni L. HER2-positive breast cancer. Lancet. 2017;389(10087):2415-2429. doi:10.1016/S0140-6736(16)32403-1
- Ueno NT, Zhang N, Cristofanilli M, et al. Updated efficacy and safety results from a phase II neoadjuvant trial of paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab (THP) in HER2-positive breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(6):780-788. doi:10.1016/j.annonc.2020.01.010
- Reinert T, Scholer LV, Thomsen R, et al. Analysis of circulating tumour DNA to monitor disease burden following colorectal cancer resection. Gut. 2019;68(4):729-737. doi:10.1136/gutjnl-2017-315333
- Bidard FC, Peeters DJE, Fehm T, et al. Clinical utility of circulating tumor DNA in patients receiving anticancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(10):639-649. doi:10.1038/s41571-021-00526-z
