Điểm nổi bật
– Sử dụng các thuốc hạ glucose dòng hai, bao gồm các chất chủ vận thụ thể GLP-1 và sulfonylurea, trong tam cá nguyệt thứ nhất không làm tăng đáng kể nguy cơ chung của dị tật bẩm sinh nặng so với chỉ dùng insulin.
– Có gợi ý về nguy cơ dị tật tim tăng nhẹ khi phơi nhiễm với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 và sulfonylurea trong tam cá nguyệt thứ nhất.
– Nghiên cứu quy mô lớn dựa trên quần thể này đã làm rõ hơn hồ sơ an toàn của các liệu pháp hạ glucose thế hệ mới trong thai kỳ có biến chứng đái tháo đường týp 2.
– Kết quả nhấn mạnh cần thận trọng khi sử dụng các tác nhân mới ở giai đoạn đầu thai kỳ và ủng hộ việc tiếp tục cảnh giác dược.
Bối cảnh nghiên cứu
Đái tháo đường týp 2 (T2DM) ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang ngày càng phổ biến trên toàn cầu, đặt ra nhiều thách thức đáng kể cho việc quản lý thai kỳ. Kiểm soát đường huyết tối ưu là yếu tố then chốt nhằm giảm nguy cơ kết cục bất lợi cho mẹ và thai nhi, bao gồm cả dị tật bẩm sinh. Mặc dù insulin vẫn là điều trị chuẩn trong thai kỳ, sự xuất hiện và gia tăng sử dụng các thuốc hạ glucose dòng hai như chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA), thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i) và thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i) đã làm thay đổi quản lý T2DM ở quần thể chung. Tuy nhiên, dữ liệu an toàn về việc sử dụng các thuốc này trong thai kỳ, đặc biệt là trong tam cá nguyệt thứ nhất khi quá trình tạo cơ quan diễn ra, vẫn còn hạn chế. Khoảng trống này gây khó khăn cho các bác sĩ lâm sàng khi phải cân bằng giữa kiểm soát đường huyết ở mẹ và an toàn của thai nhi.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là nghiên cứu đoàn hệ dựa trên quần thể, sử dụng Hệ thống Dữ liệu Sức khỏe Quốc gia Pháp (SNDS), bao gồm tất cả các thai đơn kéo dài hơn 22 tuần ở phụ nữ từ 18 đến 50 tuổi mắc T2DM có điều trị bằng thuốc trước khi mang thai, trong giai đoạn từ tháng 1 năm 2011 đến tháng 8 năm 2024. Phơi nhiễm trong tam cá nguyệt thứ nhất được định nghĩa là có ít nhất một đơn thuốc hạ glucose được cấp phát trong khoảng từ 30 ngày trước khi thụ thai đến 91 ngày sau khi thụ thai, nhằm ghi nhận giai đoạn quan trọng của sự hình thành cơ quan phôi thai.
Các thuốc hạ glucose được đánh giá bao gồm insulin (nhóm tham chiếu), metformin (đơn trị hoặc phối hợp với insulin), GLP-1RA, SGLT2i, DPP-4i, sulfonylurea và các thuốc khác. Đánh giá biến cố tập trung vào dị tật bẩm sinh nặng được phát hiện trong thời gian nằm viện khi sinh hoặc trong vòng một năm sau sinh, được mã hóa theo hướng dẫn EUROCAT (mã ICD-10) để bảo đảm phân loại bất thường theo chuẩn hóa. Nguy cơ tương đối hiệu chỉnh (RR) và khoảng tin cậy 95% (CI) được ước tính bằng mô hình hồi quy Poisson với phương trình ước lượng tổng quát, có tính đến các lần mang thai lặp lại.
Do cơ sở dữ liệu không có số đo trực tiếp về chỉ số khối cơ thể (BMI) và hemoglobin glycated (HbA1c), các dấu ấn thay thế phản ánh mức độ nặng của đái tháo đường và mức độ kiểm soát bệnh đã được đưa vào nhằm hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu tiềm tàng trong ước tính nguy cơ.
Kết quả chính
Cohort gồm 19.092 thai kỳ đáp ứng tiêu chí đưa vào nghiên cứu. Trong số này, 17,5% phơi nhiễm với insulin đơn độc, 34,7% phơi nhiễm với ít nhất một thuốc hạ glucose dòng hai trong tam cá nguyệt thứ nhất, trong khi 10,4% không nhận bất kỳ liệu pháp hạ glucose nào trong giai đoạn này.
Các phân tích so sánh giữa nhóm dùng thuốc dòng hai và nhóm chỉ dùng insulin cho thấy không có sự gia tăng có ý nghĩa về nguy cơ chung của dị tật bẩm sinh nặng. Đánh giá theo cơ quan cũng không ghi nhận mức tăng nguy cơ có ý nghĩa đối với các dị tật khác, ngoại trừ tín hiệu tiềm tàng liên quan đến dị tật tim.
Cụ thể, các phân tích độ nhạy áp dụng định nghĩa phơi nhiễm nghiêm ngặt hơn (ví dụ: đơn thuốc lặp lại hoặc xem xét liều dùng) gợi ý mức tăng nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê về dị tật tim liên quan đến phơi nhiễm trong tam cá nguyệt thứ nhất với chất chủ vận thụ thể GLP-1 và sulfonylurea. Những mối liên quan này không chuyển thành sự gia tăng phát hiện được của các bất thường bẩm sinh nặng khác.
Phơi nhiễm với metformin, dù dùng đơn độc hay phối hợp với insulin, và nhóm không dùng thuốc hạ glucose đều có hồ sơ nguy cơ phù hợp với các tài liệu trước đây, qua đó củng cố tính hợp lệ nội tại của phát hiện.
Bình luận chuyên môn
Nghiên cứu này là đánh giá dựa trên quần thể lớn nhất về việc sử dụng các thuốc hạ glucose dòng hai trong thai kỳ ở phụ nữ mắc đái tháo đường týp 2, cung cấp bằng chứng thực tế vững chắc cùng thời gian theo dõi dài hạn toàn diện đối với dị tật bẩm sinh.
Việc thiếu dữ liệu BMI và HbA1c là một hạn chế; mặc dù đã hiệu chỉnh cẩn thận bằng các chỉ báo thay thế, không thể hoàn toàn loại trừ nhiễu còn sót lại do mức độ nặng của đái tháo đường hoặc kiểm soát chuyển hóa kém. Ngoài ra, thiết kế quan sát không cho phép suy luận nhân quả, và tín hiệu nguy cơ tim được ghi nhận đối với GLP-1RA và sulfonylurea cần được diễn giải thận trọng cũng như xác nhận thêm.
Xét về mặt sinh học, khả năng gây quái thai của các chất chủ vận thụ thể GLP-1 vẫn có cơ sở hợp lý dựa trên các phát hiện từ mô hình động vật và đặc tính dược lực học ảnh hưởng đến sự phát triển tim thai. Những lo ngại an toàn lâu đời của sulfonylurea cũng được nhắc lại ở đây nhưng cần được đánh giá lại theo dữ liệu hiện đại. Các kết quả này nhấn mạnh sự cần thiết của quyết định điều trị cá thể hóa, có cân nhắc lợi ích-nguy cơ, đặc biệt trong giai đoạn đầu thai kỳ.
Các khuyến cáo hiện hành ưu tiên insulin là điều trị nền tảng trong thai kỳ có biến chứng T2DM, trong khi metformin được chấp nhận như liệu pháp hỗ trợ hoặc thay thế ở một số quần thể. Dữ liệu của nghiên cứu này có thể hỗ trợ cập nhật khuyến nghị lâm sàng và thúc đẩy các nghiên cứu tiến cứu tiếp theo nhằm làm rõ tính an toàn của các thuốc thế hệ mới trong thai kỳ.
Kết luận
Tóm lại, nghiên cứu đoàn hệ toàn quốc tại Pháp cho thấy phơi nhiễm trong tam cá nguyệt thứ nhất với các thuốc hạ glucose dòng hai, bao gồm chất chủ vận thụ thể GLP-1, nhìn chung không làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh nặng so với chỉ dùng insulin ở phụ nữ mắc đái tháo đường týp 2. Tuy nhiên, không thể loại trừ nguy cơ tăng nhẹ dị tật tim liên quan đến phơi nhiễm với GLP-1RA và sulfonylurea. Các kết quả này nhấn mạnh cần kê đơn thận trọng và giám sát tiền sản chặt chẽ khi sử dụng các thuốc này ở giai đoạn sớm của thai kỳ. Cần thêm nghiên cứu để xác nhận các mối liên quan này và tối ưu hóa chiến lược điều trị kiểm soát đường huyết ở phụ nữ mang thai mắc T2DM.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được tài trợ bởi các cơ quan y tế quốc gia của Pháp hỗ trợ nghiên cứu sức khỏe quần thể. Không áp dụng đăng ký thử nghiệm lâm sàng vì đây là nghiên cứu đoàn hệ quan sát dựa trên cơ sở dữ liệu đăng ký.
Tài liệu tham khảo
- Collier M, Chouchana L, Kaguelidou F, Treluyer JM, Bérard A. Safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and other new-generation glucose-lowering agents for the management of type 2 diabetes in pregnancy: a French nationwide population-based study. Diabetologia. 2026 Sep 29. PMID: 42809004.
- Bishop CJ, Yakoob MY, Horta BL, et al. Glycemic control and outcomes in pregnancy: A systematic review. Diabetes Care. 2023;46(4):789–799.
- American Diabetes Association. 14. Management of diabetes in pregnancy: Standards of medical care in diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S198-S210.
- Holman N, Ricci-Cabello I, Khunti K. Impact of newer glucose-lowering agents in pregnancy with type 2 diabetes: A review of emerging evidence. Diabetes Ther. 2025;16(1):121–138.
