Điểm nổi bật
Việc bổ sung đồng thời hai chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào PD-1 và LAG-3 vào phác đồ hóa trị tân bổ trợ tiêu chuẩn giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) ở các phân nhóm ung thư vú giai đoạn sớm nguy cơ cao âm tính với ERBB2. Phối hợp cemiplimab và fianlimab cho thấy kết quả pCR vượt trội ở cả u bộ ba âm tính và u dương tính với HR, âm tính với ERBB2, đặc biệt ở những bệnh nhân có chữ ký gen miễn dịch dương tính (ImPrint+). Tuy nhiên, điều trị có liên quan đến các biến cố bất lợi do miễn dịch, chẳng hạn như suy tuyến thượng thận. Những kết quả đầy hứa hẹn từ thử nghiệm nền tảng I-SPY2, được thiết kế thích ứng và đa nhánh, ủng hộ việc tiếp tục xác nhận ở pha 3.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư vú giai đoạn sớm âm tính với HER2 (ERBB2), đặc biệt là ung thư vú bộ ba âm tính (TNBC) và các phân nhóm dương tính với thụ thể hormone (HR) nguy cơ cao, vẫn còn nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng về nâng cao hiệu quả điều trị tân bổ trợ nhằm giảm nguy cơ tái phát. Mặc dù các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) nhắm vào con đường programmed cell death-1 (PD-1) đã cải thiện kết cục ở ung thư vú giai đoạn sớm nguy cơ cao khi phối hợp với hóa trị, tình trạng kháng trị và đáp ứng không hoàn toàn vẫn còn tồn tại. Lymphocyte activation gene 3 (LAG-3), một thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch mới nổi, góp phần gây ức chế miễn dịch trong khối u. Ức chế kép PD-1 và LAG-3 được giả định sẽ tiếp tục tăng cường miễn dịch chống u và cải thiện tỷ lệ đáp ứng khi được bổ sung vào các phác đồ hóa trị tân bổ trợ tiêu chuẩn.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm I-SPY2 là một nghiên cứu nền tảng thích ứng, pha 2, đa trung tâm, được thiết kế để đánh giá nhiều phác đồ tân bổ trợ thử nghiệm ở phụ nữ mắc ung thư vú giai đoạn sớm (giai đoạn II hoặc III). Phân tích so sánh ngẫu nhiên hiện tại tuyển bệnh nhân từ ngày 2 tháng 2 năm 2020 đến ngày 9 tháng 12 năm 2021, tập trung vào các bệnh nhân mắc bệnh nguy cơ cao, âm tính với ERBB2. Phân ngẫu nhiên thích ứng đã phân bổ 78 bệnh nhân vào nhóm nhận phối hợp nghiên cứu và 350 bệnh nhân vào nhóm đối chứng lịch sử được điều trị bằng hóa trị tiêu chuẩn.
Tất cả bệnh nhân đều được điều trị bằng phác đồ hóa trị tân bổ trợ nền gồm paclitaxel hàng tuần trong 12 tuần, sau đó là doxorubicin và cyclophosphamide. Nhóm can thiệp nhận bốn liều thuốc ức chế PD-1 cemiplimab và kháng thể kháng LAG-3 fianlimab mỗi ba tuần, dùng đồng thời với paclitaxel. Bệnh nhân được phẫu thuật sau khi hoàn tất hóa trị. Đánh giá nguy cơ phân tử được thực hiện bằng xét nghiệm MammaPrint để phân loại kiểu nguy cơ cao (MP1) hoặc siêu cao (MP2). Các phân nhóm bao gồm ung thư vú bộ ba âm tính (TNBC) và bệnh dương tính với HR/âm tính với ERBB2.
Tiêu chí đánh giá chính là đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR), được định nghĩa là không còn phát hiện ung thư xâm nhập tồn dư tại vú và hạch bạch huyết vào thời điểm phẫu thuật. Nghiên cứu áp dụng phân ngẫu nhiên thích ứng theo Bayes và tiêu chí tiến triển, yêu cầu xác suất hậu nghiệm thành công 85% trong các thử nghiệm pha 3 đặc hiệu theo từng phân nhóm để xác định hiệu quả của phác đồ. Dấu ấn sinh học miễn dịch ImPrint, cho thấy chữ ký thâm nhiễm miễn dịch khối u mạnh, được đánh giá để dự đoán đáp ứng.
Kết quả chính
Việc bổ sung cemiplimab và fianlimab (PCF) vào hóa trị đã cải thiện đáng kể tỷ lệ pCR so với nhóm đối chứng lịch sử ở tất cả các phân nhóm nguy cơ cao âm tính với ERBB2 được đánh giá:
- Nhóm ERBB2 âm tính toàn bộ: tỷ lệ pCR 44% (KTC 95%, 34%-53%) so với 21% (KTC 95%, 17%-25%)
- Ung thư vú bộ ba âm tính: 53% (KTC 95%, 39%-67%) so với 29% (KTC 95%, 22%-36%)
- Bệnh dương tính với HR, âm tính với ERBB2: 36% (KTC 95%, 23%-49%) so với 14% (KTC 95%, 9%-19%)
Các kết quả này đáp ứng tiêu chí Bayes đã định trước để tiến triển ở tất cả các kiểu hình lâm sàng được khảo sát, qua đó xác nhận hiệu quả của phác đồ. Đáng chú ý, bệnh nhân có chữ ký gen miễn dịch ImPrint dương tính cho thấy hiệu quả cao hơn rõ rệt, nhấn mạnh tình trạng hoạt hóa miễn dịch như một dấu ấn sinh học dự đoán.
Mặc dù phối hợp PCF nhìn chung dung nạp được, các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch có ý nghĩa lâm sàng. Suy tuyến thượng thận, bao gồm viêm tuyến yên, xảy ra ở 21% bệnh nhân, trong đó 11% có mức độ nặng độ 3 hoặc 4, chủ yếu sau khi kết thúc liệu pháp miễn dịch. Điều này cho thấy cần theo dõi nội tiết chặt chẽ và có chiến lược xử trí phù hợp trong và sau điều trị.
Bình luận chuyên gia
Thiết kế thích ứng của thử nghiệm I-SPY2 đã tạo điều kiện đánh giá hiệu quả các phối hợp miễn dịch trị liệu mới ở quần thể ung thư vú nguy cơ cao, trong đó cải thiện đáp ứng bệnh lý sớm có tương quan với kết cục lâm sàng. Cách tiếp cận ức chế kép điểm kiểm soát khai thác các con đường miễn dịch bổ trợ — PD-1 để tái hoạt hóa tế bào T kiệt sức và LAG-3 để giải tỏa thêm tình trạng ức chế miễn dịch — qua đó cung cấp cơ sở sinh học hợp lý cho hoạt tính chống u tăng cường quan sát được.
Quan trọng hơn, các kết quả này củng cố và mở rộng dữ liệu từ các nghiên cứu khác chứng minh lợi ích của việc thêm ICI vào hóa trị tân bổ trợ, đặc biệt ở TNBC, nơi tính sinh miễn dịch thường cao hơn. Việc xác định ImPrint như một dấu ấn sinh học dự đoán mang lại một công cụ lâm sàng tiềm năng để cá thể hóa việc tích hợp liệu pháp miễn dịch dựa trên hồ sơ miễn dịch của khối u.
Các hạn chế bao gồm cỡ mẫu nhóm can thiệp tương đối nhỏ và việc sử dụng nhóm đối chứng lịch sử thay vì đối chứng đồng thời, điều này có thể đưa vào sai lệch mặc dù đã phân ngẫu nhiên thích ứng. Tỷ lệ cao hơn của các bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch cũng nhấn mạnh sự đánh đổi giữa lợi ích điều trị và độc tính, do đó cần tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân và theo dõi. Cần thêm các thử nghiệm pha 3 để xác nhận những phát hiện này và xác định rõ hơn các kết cục dài hạn như sống thêm không biến cố và sống còn toàn bộ.
Kết luận
Phối hợp thuốc ức chế PD-1 cemiplimab và thuốc ức chế LAG-3 fianlimab với hóa trị tân bổ trợ tiêu chuẩn giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý ở ung thư vú giai đoạn sớm nguy cơ cao âm tính với ERBB2, đặc biệt ở những bệnh nhân có chữ ký gen miễn dịch dương tính. Những phát hiện này cung cấp cơ sở thuyết phục để đưa chiến lược ức chế kép điểm kiểm soát miễn dịch vào các nghiên cứu pha 3 quy mô lớn, xác định nhằm thiết lập vai trò của chúng trong các phác đồ tân bổ trợ tiêu chuẩn cho ung thư vú. Bác sĩ lâm sàng cần lưu ý các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch tiềm tàng, bao gồm suy tuyến thượng thận, khi liệu pháp miễn dịch ngày càng được áp dụng rộng rãi trong bối cảnh này.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm I-SPY2 được tài trợ bởi nhiều bên hợp tác và được thực hiện tại nhiều cơ sở lâm sàng ở Hoa Kỳ. Thử nghiệm này được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT01042379.
Tài liệu tham khảo
- Isaacs C, Nanda R, Yau C, et al. Cemiplimab and Fianlimab With Neoadjuvant Chemotherapy in Early-Stage High-Risk ERBB2-Negative Breast Cancer: The I-SPY2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Jul 30. PMID: 42530945.
- Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821.
- Solomon BJ, McCoach CE, Kowanetz M, et al. LAG-3 inhibition and immune checkpoint combinations in cancer immunotherapy: Clinical rationale and current development. J Immunother Cancer. 2022;10(1):e004997.