dd-cfDNA: dấu ấn sinh học tiên lượng trong thải ghép tim nặng, từ phát hiện đến phân tầng nguy cơ

Điểm nổi bật

Tỷ lệ DNA không còn của người hiến (donor-derived cell-free DNA, %dd-cfDNA) đã phát triển từ công cụ phát hiện thải ghép thành một dấu ấn sinh học tiên lượng, có thể phân tầng nguy cơ tử vong và rối loạn chức năng thất trái kéo dài sau ghép tim.
Nghiên cứu GRAFT năm 2026 (Genomic Research Alliance for Transplantation; NCT02423070) cho thấy, trong thải ghép cấp (acute rejection, AR), %dd-cfDNA ≥0,15% tại thời điểm chẩn đoán xác định một phân nhóm nguy cơ cao, trong khi AR với %dd-cfDNA thấp hơn có thể không mang cùng tiên lượng bất lợi.
Các nghiên cứu trước đó đã xác lập hiệu năng chẩn đoán mạnh của dd-cfDNA trong thải ghép tế bào cấp (acute cellular rejection, ACR) và thải ghép qua trung gian kháng thể (antibody-mediated rejection, AMR), nhưng các công trình sau đó đã làm rõ các yếu tố nhiễu quan trọng, ngưỡng xét nghiệm và các tương quan sinh học của tổn thương mảnh ghép.
Văn liệu mới nổi ủng hộ sự chuyển dịch từ giám sát chỉ dựa trên việc có hay không có thải ghép sang giám sát đồng thời đánh giá mức độ nặng về mặt sinh học của đợt thải ghép và khả năng phục hồi của mảnh ghép.

Bối cảnh

Thải ghép cấp vẫn là một trong những biến chứng quan trọng nhất sau ghép tim, góp phần gây rối loạn chức năng mảnh ghép, suy tim, nhập viện, ghép lại và tử vong. Mặc dù sinh thiết nội mạc cơ tim (endomyocardial biopsy, EMB) vẫn là tiêu chuẩn tham chiếu để chẩn đoán ACR và AMR, phương pháp này có nhiều hạn chế đáng kể: xâm lấn, sai số lấy mẫu, khác biệt giữa các quan sát viên và sự không tương hợp hoàn toàn giữa mô bệnh học với tổn thương lâm sàng. Những hạn chế này đã thúc đẩy việc phát triển mạnh các dấu ấn sinh học giám sát không xâm lấn, đặc biệt là dd-cfDNA.

dd-cfDNA được giải phóng vào tuần hoàn của người nhận khi tế bào cơ tim của người hiến bị tổn thương và chết tế bào. Vì tín hiệu này xuất phát từ mảnh ghép, dd-cfDNA về mặt khái niệm khác với các dấu ấn hoạt hóa tế bào miễn dịch hoặc xét nghiệm kháng thể đặc hiệu với người hiến: nó phản ánh tình trạng tổn thương mô đang diễn tiến, bất kể tổn thương đó được khởi phát bởi cơ chế qua trung gian tế bào T, qua trung gian kháng thể, thiếu máu cục bộ, nhiễm trùng hay đa yếu tố. Trong ghép tim, đặc tính sinh học này khiến dd-cfDNA hấp dẫn không chỉ như một công cụ phát hiện thải ghép mà còn như một dấu ấn định lượng mức độ tổn thương mảnh ghép.

Bài báo mới trên Circulation: Heart Failure của Safiullah và cộng sự mở rộng lĩnh vực này theo một hướng quan trọng. Trong nghiên cứu GRAFT đa trung tâm tiến cứu, %dd-cfDNA đo tại thời điểm chẩn đoán AR có khả năng phân tầng nguy cơ dài hạn của rối loạn chức năng thất trái kéo dài và tử vong. Phát hiện này có ý nghĩa lâm sàng vì các mô hình nguy cơ hiện có còn hạn chế, đặc biệt ở những bệnh nhân có kiểu hình thải ghép nặng không thể quy gọn hoàn toàn chỉ bằng phân loại sinh thiết. Nghiên cứu gợi ý rằng một chẩn đoán thải ghép dương tính không đồng nhất: gánh nặng dấu ấn sinh học tại thời điểm chẩn đoán giúp nhận diện các đợt thải ghép nguy hiểm nhất.

Nội dung chính

1) Diễn tiến theo thời gian của bằng chứng: từ phát hiện thải ghép đến làm giàu giá trị tiên lượng

Cơ sở bằng chứng về dd-cfDNA trong ghép tim phát triển theo từng giai đoạn. Nghiên cứu xác nhận tiến cứu đa trung tâm nền tảng công bố trên Circulation năm 2021 (PMID: 33435695; NCT02423070) cho thấy %dd-cfDNA tăng trong AR so với nhóm chứng, với khả năng phân biệt thải ghép rất tốt (AUC 0,92) và giá trị dự đoán âm tính rất cao tại ngưỡng 0,25%. Đáng chú ý, dd-cfDNA tăng trước khi có chẩn đoán mô bệnh học, cho thấy giám sát dựa trên máu có thể phát hiện tổn thương sớm hơn sinh thiết theo lịch. AMR tạo ra mức tăng dd-cfDNA mạnh hơn ACR, cho thấy biên độ xét nghiệm có thể phản ánh không chỉ trạng thái thải ghép nhị phân mà còn cả kiểu hình bệnh.

Các nghiên cứu tiếp theo trong giai đoạn 2022–2024 tinh chỉnh cách diễn giải. Các nhà nghiên cứu ghi nhận rằng dd-cfDNA tăng có thể xuất hiện mà không có thải ghép được chứng minh bằng sinh thiết, đặc biệt trong các bối cảnh như nhiễm trùng, kháng thể đặc hiệu với người hiến mới xuất hiện, rối loạn chức năng thất phải và tràn dịch màng tim (PMID: 34863042; 33653997). Những quan sát này mở rộng ý nghĩa sinh học của dd-cfDNA từ “dấu ấn thải ghép” sang “dấu ấn tổn thương mảnh ghép” và nhấn mạnh cần diễn giải kết quả trong bối cảnh lâm sàng.

Đến giai đoạn 2023–2025, các nghiên cứu so sánh dd-cfDNA với các chiến lược giám sát khác như phân tích biểu hiện gen (gene-expression profiling, GEP) và phân tích biểu hiện gen ngoại vi (peripheral gene-expression profiling, pGEP), nhìn chung cho thấy dd-cfDNA bổ sung tính đặc hiệu và có thể cải thiện việc sử dụng sinh thiết hợp lý hơn. Các chiến lược kết hợp dd-cfDNA/GEP giúp giảm số lần sinh thiết mà không làm ảnh hưởng rõ rệt đến kết cục ngắn hạn trong các đoàn hệ hồi cứu (PMID: 35559582; 37036133; 41085484). Song song, các nghiên cứu cơ chế cho thấy dd-cfDNA không chỉ tương quan với các bản phiên mã liên quan thải ghép mà còn với các chương trình tổn thương và đại thực bào trong mô EMB (PMID: 38538559), ủng hộ mô hình trong đó dd-cfDNA phản ánh cả hoạt tính đồng miễn dịch và tổn thương nhu mô downstream.

Văn liệu 2024–2025 cũng mở rộng sang các câu hỏi lâm sàng bậc cao hơn: dd-cfDNA có thể nhận diện bệnh ngoài các ngưỡng sinh thiết cổ điển hay không? Nó có thể phát hiện bệnh mạch máu mảnh ghép tim (cardiac allograft vasculopathy, CAV) kèm giảm lưu lượng máu cơ tim hay không (PMID: 39655433)? Nó có thể góp phần định nghĩa lại AMR bằng cách kết hợp DSA và rối loạn chức năng mảnh ghép hay không (PMID: 39584219)? Các nghiên cứu này collectively đã đẩy lĩnh vực từ chẩn đoán sang phân kiểu hình, tiên lượng và đánh giá nguy cơ theo thời gian.

Trên nền đó, Safiullah et al. (PMID: 42290367) cung cấp bằng chứng trực tiếp nhất cho đến nay rằng %dd-cfDNA tại thời điểm chẩn đoán AR có giá trị tiên lượng cho các kết cục cứng. Đây là một bước then chốt trong sự trưởng thành của dấu ấn sinh học: từ việc phát hiện ai có thải ghép, đến việc xác định ai có nguy cơ thất bại lâm sàng.

2) Nghiên cứu GRAFT: phân tầng tiên lượng tại thời điểm thải ghép

Nghiên cứu GRAFT đa trung tâm tiến cứu tuyển 277 người nhận ghép tim và tạo ra 3218 lần đo dd-cfDNA trong thời gian theo dõi trung vị 4,9 năm. AR được định nghĩa rộng, bao gồm ACR, AMR mô bệnh học, và AMR âm tính với sinh thiết được đặc trưng bởi dương tính kháng thể đặc hiệu với người hiến kèm rối loạn chức năng thất trái (LV). Định nghĩa này có ý nghĩa lâm sàng vì nó bao quát phổ tổn thương đồng miễn dịch nặng có thể bị bỏ sót nếu chỉ dựa vào mô bệnh học.

Trong quá trình theo dõi, 75 bệnh nhân (27%) xuất hiện AR, bao gồm 43 ACR, 18 AMR mô bệnh học và 14 đợt DSA dương tính/rối loạn chức năng LV. 53 bệnh nhân gặp kết cục gộp tử vong hoặc rối loạn chức năng LV kéo dài (định nghĩa là LVEF ≤50% trong ≥90 ngày). Trong mô hình Cox phụ thuộc thời gian, AR liên quan với nguy cơ kết cục gộp tăng rõ rệt (HR 4,47; KTC 95% 2,42–8,26; P<0,001).

Tiến bộ then chốt là phân tầng bằng dấu ấn sinh học tại thời điểm chẩn đoán. Sử dụng ngưỡng xác định dựa trên dữ liệu là 0,15%, bệnh nhân có AR và %dd-cfDNA ≥0,15% có nguy cơ rối loạn chức năng LV kéo dài, tử vong và tiêu chí gộp cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân chưa phát triển AR tại cùng thời điểm theo dõi; HR của tiêu chí gộp là 6,28 (KTC 95% 3,04–13,0; P<0,001). Ngược lại, bệnh nhân có AR nhưng %dd-cfDNA <0,15% không cho thấy mức tăng nguy cơ tử vong hoặc rối loạn chức năng LV kéo dài có ý nghĩa thống kê. Điều này cho thấy dấu ấn sinh học không chỉ là công cụ hỗ trợ chẩn đoán mà còn là chỉ dấu mức độ nặng, nhận diện các đợt thải ghép có tính sinh học ác tính hơn.

3) Cách nghiên cứu này tích hợp với bằng chứng trước đó

Các phát hiện của GRAFT có ý nghĩa nhất khi được diễn giải cùng với nghiên cứu xác nhận nền tảng năm 2021. Công trình trước đó chứng minh dd-cfDNA có độ nhạy rất cao đối với thải ghép và thường tăng trước khi sinh thiết xác nhận, trong đó AMR thường tạo mức cao hơn ACR. Tuy nhiên, văn liệu sớm chưa xác định liệu kết quả dd-cfDNA dương tính có dự đoán tiên lượng tương lai sau một đợt thải ghép hay không. Safiullah và cộng sự đã lấp đầy khoảng trống đó bằng cách liên kết biên độ dấu ấn sinh học tại thời điểm chẩn đoán với kết cục dài hạn.

Hai nghiên cứu liên quan năm 2024 cũng ủng hộ khái niệm rộng hơn về mức độ nặng. Trong phân tích GRAfT race (PMID: 38375637), %dd-cfDNA cao hơn có liên quan độc lập với tiêu chí gộp AR/rối loạn chức năng mảnh ghép/tử vong, và người ghép tim da Đen có mức dd-cfDNA cao hơn cùng tỷ lệ biến cố bất lợi cao hơn so với người da trắng. Mặc dù chủng tộc không phải là cơ chế sinh học, nghiên cứu này nhấn mạnh rằng dd-cfDNA tăng dai dẳng có thể đi cùng với tổn thương tích lũy của mảnh ghép và kết cục bất lợi theo thời gian. Trong nghiên cứu DSA/LV dysfunction (PMID: 39584219), trung vị %dd-cfDNA cao hơn trong các đợt pAMR+ và DSA dương tính/rối loạn chức năng LV so với bệnh nhân không bị ảnh hưởng, và kiểu hình DSA+/rối loạn chức năng LV mang nguy cơ tử vong hoặc rối loạn chức năng LV kéo dài tăng rất cao (HR 26,2). Gộp lại, các báo cáo này ủng hộ ý tưởng rằng mức độ dd-cfDNA phản ánh gánh nặng tổn thương có ý nghĩa lâm sàng.

Nghiên cứu năm 2025 về dd-cfDNA tăng dù EMB âm tính (PMID: 41025234) bổ sung thêm sắc thái. Bệnh nhân có dd-cfDNA ≥0,20% và sinh thiết âm tính có nguy cơ tử vong tăng (HR 4,6) và có thể tăng nguy cơ rối loạn chức năng mảnh ghép, gợi ý rằng tăng dấu ấn sinh học nhưng mô bệnh học âm tính có thể phản ánh sai số lấy mẫu, tổn thương sớm hoặc bệnh lý mảnh ghép không thể hiện trên mô học. Điều này đặc biệt liên quan đến báo cáo GRAFT: tín hiệu tiên lượng của dd-cfDNA có lẽ vượt ra ngoài thải ghép được xác nhận bằng sinh thiết và có thể bắt được các đợt tổn thương không được EMB phản ánh đầy đủ.

4) Hiệu năng chẩn đoán, ngưỡng cắt và vì sao ngưỡng 0,15% có ý nghĩa

Ngưỡng cắt phụ thuộc vào xét nghiệm và bối cảnh. Văn liệu ghi nhận các ngưỡng thường dùng khoảng 0,12%, 0,15%, 0,20%, 0,25% và 0,35%, phản ánh khác biệt về nền tảng xét nghiệm, thiết kế nghiên cứu và mục đích sử dụng. Trong nghiên cứu xác nhận năm 2021, ngưỡng 0,25% có NPV rất cao đối với AR và có thể giảm đáng kể số lần sinh thiết. Trong thực hành nhi khoa, các ngưỡng như >0,2% vẫn duy trì NPV cao đối với AMR và DSA (PMID: 39412485). Trong nghiên cứu tập trung vào AMR năm 2025, 0,125% và 0,20% được đánh giá như các yếu tố dự báo sớm nguy cơ AMR (PMID: 40478999).

Ngưỡng 0,15% mới của GRAFT đáng chú ý vì đây là ngưỡng xác định dựa trên dữ liệu và được dùng cho phân tầng tiên lượng chứ không chỉ để chẩn đoán. Điều đó có nghĩa là ngưỡng này không nhất thiết nhằm thay thế các ngưỡng chẩn đoán đang dùng trong chương trình giám sát. Thay vào đó, nó có vẻ xác định một phân nhóm các đợt thải ghép với tổn thương mô mạnh hơn và kết cục xấu hơn về sau. Về mặt lâm sàng, điều này ủng hộ cách diễn giải hai bước:

Bước 1: Có thải ghép hoặc tổn thương mảnh ghép hay không?
Bước 2: Nếu có, tín hiệu tổn thương sinh học nặng đến mức nào, và liệu nó có dự báo rối loạn chức năng kéo dài hoặc tử vong hay không?

Phân biệt này quan trọng vì dd-cfDNA dương tính thấp trong bối cảnh thải ghép có thể phản ánh tổn thương sớm hơn hoặc giới hạn hơn, trong khi giá trị cao hơn có thể gợi ý tổn thương tế bào cơ tim lan rộng hơn, gánh nặng viêm lớn hơn hoặc việc nhận biết bị trì hoãn.

5) Hiểu biết cơ chế và chuyển dịch lâm sàng

Về cơ chế, dd-cfDNA được hiểu tốt nhất như một tín hiệu phân tử liên quan tổn thương được giải phóng từ tế bào cơ tim của người hiến. Vì nó có nguồn gốc từ mảnh ghép bị tổn thương, dd-cfDNA tích hợp nhiều quá trình thượng nguồn: tấn công đồng miễn dịch, tổn thương nội mô, viêm vi mạch, hoại tử cơ tim, và có thể cả stress huyết động hoặc tổn thương liên quan nhiễm trùng. Nghiên cứu chuyển dịch Trifecta-Heart (PMID: 38538559) cho thấy dd-cfDNA tương quan với các bản phiên mã liên quan tín hiệu interferon, thải ghép, thâm nhiễm đại thực bào và đáp ứng tổn thương như HMOX1 và SERPINA1. Điều này cho thấy dd-cfDNA có thể là dấu ấn thay thế cho vi môi trường mảnh ghép bị viêm và tổn thương, hơn là một chất phân tích chỉ đặc hiệu cho thải ghép theo nghĩa hẹp nhất.

Tín hiệu dd-cfDNA cao hơn trong AMR so với ACR là hợp lý về mặt sinh học vì AMR thường gây tổn thương nội mô và vi mạch có thể rất rộng dù mô bệnh học quy ước còn mơ hồ. Tương tự, kiểu hình DSA+/rối loạn chức năng LV có lẽ đại diện cho tổn thương mảnh ghép qua trung gian kháng thể có ý nghĩa lâm sàng mà sinh thiết có thể bỏ sót. Trong bối cảnh này, dd-cfDNA có thể đóng vai trò cầu nối định lượng giữa miễn dịch học và chức năng thất.

Một hàm ý chuyển dịch khác là đo lặp theo chuỗi thời gian. Một kết quả dd-cfDNA đơn lẻ là hữu ích, nhưng động học theo thời gian có thể còn hữu ích hơn ngưỡng đơn lẻ. Xu hướng tăng hoặc tăng dai dẳng có thể nhận diện tổn thương đang diễn tiến tốt hơn, trong khi mức giảm có thể cho thấy đáp ứng điều trị. Điều này phù hợp với bài báo năm 2024 về định lượng tuyệt đối cfDNA, trong đó quỹ đạo cfDNA tuyệt đối có nguồn gốc từ người hiến và người nhận có thể phản ánh đáp ứng điều trị tốt hơn và giúp tách biệt thải ghép với nhiễm trùng (PMID: 39422356). Lĩnh vực này có thể đang chuyển sang giám sát đa phương thức, dựa trên động học thay vì chỉ diễn giải đơn xét nghiệm.

6) Bằng chứng liên quan: yếu tố nhiễu, giám sát đa mô thức và các quần thể đặc biệt

Một số nghiên cứu xác định ranh giới sử dụng lâm sàng. Đoàn hệ năm 2022 về các yếu tố nhiễu nhấn mạnh tràn dịch màng tim và lấy mẫu sau sinh thiết là các nguồn có thể làm dd-cfDNA tăng độc lập với thải ghép (PMID: 33653997). Báo cáo năm 2022 về dd-cfDNA tăng mà không có bằng chứng lâm sàng của thải ghép cho thấy nhiễm trùng và DSA dương tính xuất hiện thường xuyên, củng cố nhu cầu tránh kết luận quá mức về thải ghép chỉ dựa trên dữ liệu dấu ấn sinh học (PMID: 34863042).

Các cách tiếp cận giám sát kết hợp vẫn rất hấp dẫn. Nghiên cứu kết hợp dd-cfDNA/GEP (PMID: 35559582) ghi nhận tỷ lệ sống còn 1 năm và sống còn không thải ghép tương tự so với GEP đơn độc, nhưng số lần sinh thiết ít hơn. Phân tích lớn hơn năm 2025 về dd-cfDNA cộng với pGEP cho thấy tính dương tính đồng thuận liên quan với tỷ lệ thải ghép cao nhất và nguy cơ tử vong tăng rõ rệt (PMID: 41085484), gợi ý rằng sự đồng thuận giữa các dấu ấn sinh học có thể giúp nhận diện kiểu hình nguy cơ cao. Điều này ủng hộ mô hình chẩn đoán theo lớp, trong đó dd-cfDNA cung cấp tính đặc hiệu cho tổn thương còn GEP cung cấp thông tin hoạt hóa miễn dịch toàn thân.

Ở trẻ em, dữ liệu triển khai thực tế khá đáng tin cậy: xét nghiệm dd-cfDNA cho NPV cao đối với AMR và DSA, ủng hộ sử dụng trong giám sát dài hạn (PMID: 39412485). Tuy nhiên, người ghép đa tạng là một thách thức đặc biệt vì dd-cfDNA có thể tăng mạn tính do các cơ quan không phải tim. Nghiên cứu MOT năm 2024 cho thấy mức nền và độ biến thiên đáng kể, đặc biệt ở người ghép tim-gan và tim-phổi, làm giảm khả năng diễn giải trong giám sát tim ở quần thể này (PMID: 39422086).

Ngoài giám sát thải ghép thuần túy, dd-cfDNA cũng có thể phản ánh bệnh lý mảnh ghép rộng hơn. Mức tăng liên quan với giảm lưu lượng máu cơ tim ở người nhận mắc CAV, nhưng không nhất thiết liên quan với CAV trên chụp mạch đơn thuần (PMID: 39655433), hàm ý rằng dd-cfDNA theo dõi tổn thương thiếu máu cục bộ về mặt chức năng hơn là giải phẫu lòng mạch. Trong khi đó, rối loạn chức năng mảnh ghép nguyên phát liên quan đến CAV về sau nhưng không liên quan đến thải ghép cấp hay DSA mới xuất hiện trong năm đầu tiên (PMID: 36801852), nhắc nhở lâm sàng rằng không phải mọi con đường tổn thương mảnh ghép đều tương đương về mặt miễn dịch học.

7) So sánh các nghiên cứu chính

Nghiên cứu	Thiết kế / quần thể	Kết quả chính	Hàm ý lâm sàng
Fang et al., Circulation 2021 (PMID: 33435695)	Tiến cứu đa trung tâm, 171 người ghép tim	%dd-cfDNA phát hiện AR với AUC 0,92; ngưỡng 0,25% có NPV 99%	Xác lập dd-cfDNA là dấu ấn sinh học không xâm lấn có hiệu năng cao cho thải ghép
Agbor-Enoh et al., Transplantation 2022 (PMID: 33653997)	Đoàn hệ tiến cứu, 87 bệnh nhân	dd-cfDNA liên quan với thải ghép; tràn dịch màng tim và lấy mẫu sau sinh thiết là yếu tố nhiễu	Làm rõ bẫy diễn giải và sự phụ thuộc bối cảnh
Nghiên cứu GRAFT, Circ Heart Fail 2024 (PMID: 38375637)	Đoàn hệ đa trung tâm tiến cứu	dd-cfDNA cao hơn liên quan với tiêu chí gộp AR/rối loạn chức năng mảnh ghép/tử vong; ghi nhận khác biệt chủng tộc	Liên kết gánh nặng dấu ấn sinh học với kết cục lâm sàng theo thời gian
Safiullah et al., Circ Heart Fail 2026 (PMID: 42290367)	Phân tích GRAFT đa trung tâm tiến cứu	AR với %dd-cfDNA ≥0,15% dự báo tử vong/rối loạn chức năng LV kéo dài; AR có dd-cfDNA thấp thì không	Đưa phân tầng tiên lượng vào thời điểm chẩn đoán
Fleischer et al., Circ Heart Fail 2024 (PMID: 39584219)	Đa trung tâm tiến cứu	DSA+/rối loạn chức năng LV có %dd-cfDNA cao và nguy cơ tử vong/rối loạn chức năng kéo dài rất cao	Ủng hộ định nghĩa lại AMR có ý nghĩa lâm sàng vượt ra ngoài chỉ dương tính sinh thiết

Nhận định chuyên gia

Thông điệp lâm sàng cốt lõi từ báo cáo GRAFT mới là dd-cfDNA đang trưởng thành từ một xét nghiệm giám sát nhị phân thành một công cụ phân tầng nguy cơ. Đây là thay đổi khái niệm quan trọng. Trong thực hành, bác sĩ không chỉ cần biết có thải ghép hay không; họ cần biết đợt thải ghép đó có khả năng đáp ứng với điều trị chuẩn hay sẽ tiến triển thành rối loạn chức năng thất kéo dài hoặc tử vong. Ngưỡng 0,15% dường như nhận diện một phân nhóm có tổn thương mảnh ghép phá hủy hơn, có lẽ phản ánh gánh nặng sinh học lớn hơn tại thời điểm chẩn đoán.

Tuy nhiên, vẫn có một số lưu ý. Thứ nhất, ngưỡng này được xác định dựa trên dữ liệu và cần được xác thực ngoài quần thể nghiên cứu. Hiệu năng của nó có thể khác nhau theo nền tảng xét nghiệm, thời điểm sau ghép, tình trạng điều trị và thành phần ca bệnh. Thứ hai, định nghĩa AR rộng trong GRAFT làm tăng tính liên quan lâm sàng nhưng lại làm giảm độ đặc hiệu cơ chế. Thứ ba, dd-cfDNA là dấu ấn của tổn thương, không phải là chẩn đoán thải ghép tự thân; nhiễm trùng, stress huyết động, tràn dịch màng tim, thời điểm sinh thiết và ghép đa cơ quan đều có thể gây nhiễu khi diễn giải. Thứ tư, việc tăng cường điều trị dựa trên dấu ấn sinh học có cải thiện kết cục hay không vẫn chưa được chứng minh.

Về mặt hướng dẫn, EMB vẫn là tiêu chuẩn tham chiếu trong thực hành hiện nay, và dd-cfDNA nên được xem là bổ sung chứ không phải thay thế. Ứng dụng ngắn hạn mạnh nhất có lẽ là một thuật toán giám sát đa mô thức, trong đó dd-cfDNA giúp giảm sinh thiết không cần thiết, thúc đẩy đánh giá kỹ hơn khi tăng cao, và—dựa trên dữ liệu mới nổi—hỗ trợ quyết định đợt thải ghép nào cần điều trị tích cực hơn và theo dõi hình ảnh học sát hơn.

Về chuyển dịch lâm sàng, các nghiên cứu tương lai nên kiểm định liệu việc tích hợp dd-cfDNA với DSA, siêu âm tim, huyết động học, GEP và có thể cả MRI tim hoặc các chỉ số chức năng từ PET có cải thiện dự đoán rối loạn chức năng kéo dài hay không. Động học theo chuỗi, định lượng tuyệt đối và các mô hình nguy cơ bằng machine learning có thể tiếp tục nâng cao độ chính xác. Cũng cần xác định dd-cfDNA nên giảm trong bao lâu sau điều trị và liệu thất bại trong bình thường hóa có dự báo tái phát hoặc tổn thương mạn tính của mảnh ghép hay không.

Kết luận

Văn liệu về dd-cfDNA trong ghép tim hiện ủng hộ ba vai trò lâm sàng nối tiếp nhau: phát hiện thải ghép sớm, mô tả mức độ tổn thương sinh học, và phân tầng nguy cơ tiên lượng. Nghiên cứu GRAFT năm 2026 là một dấu mốc vì cho thấy AR không đồng nhất về tiên lượng; %dd-cfDNA tăng tại thời điểm chẩn đoán xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn đáng kể đối với rối loạn chức năng LV kéo dài và tử vong. Điều này bổ sung cho các nghiên cứu chẩn đoán trước đó và các công trình gần đây về tổn thương sinh thiết âm tính, định nghĩa lại AMR và giám sát đa mô thức.

Đối với bác sĩ lâm sàng, hàm ý trước mắt không phải là bỏ EMB, mà là diễn giải dd-cfDNA như một thước đo định lượng nguy cơ mảnh ghép, có thể hỗ trợ quyết định cường độ giám sát và theo dõi sau điều trị. Đối với nhà nghiên cứu, thách thức là xác thực ngưỡng, chuẩn hóa diễn giải xét nghiệm và kiểm tra liệu quản lý dựa trên dd-cfDNA có cải thiện các kết cục cứng hay không. Lĩnh vực này rõ ràng đã vượt qua câu hỏi “Có thải ghép hay không?” để tiến tới câu hỏi thực tiễn hơn: “Mảnh ghép đang bệnh nặng đến mức nào, và nguy cơ không hồi phục là bao nhiêu?”

Tài liệu tham khảo

Safiullah ZN, Su H, Kong H, Jang MK, Shah K, Berry GJ, Shah P, Valantine HA, Tian X, Agbor-Enoh S. Donor-Derived Cell-Free DNA Stratifies Risk of Mortality and Graft Dysfunction in Severe Acute Cardiac Allograft Rejection. Circulation. Heart failure. 2026-06-15:e013718. PMID: 42290367.
Agbor-Enoh S, et al. Cell-Free DNA to Detect Heart Allograft Acute Rejection. Circulation. 2021;143(12):1184-1197. PMID: 33435695.
Graft-derived Cell-free DNA as a Noninvasive Biomarker of Cardiac Allograft Rejection: A Cohort Study on Clinical Validity and Confounding Factors. Transplantation. 2022;106(3):615-622. PMID: 33653997.
Observed elevated donor-derived cell free DNA in orthotopic heart transplant recipients without clinical evidence of rejection. Clin Transplant. 2022;36(3):e14549. PMID: 34863042.
Combining donor derived cell free DNA and gene expression profiling for non-invasive surveillance after heart transplantation. Clin Transplant. 2023;37(3):e14699. PMID: 35559582.
Comparison of two donor-derived cell-free DNA tests and a blood gene-expression profile test in heart transplantation. Clin Transplant. 2023;37(6):e14984. PMID: 37036133.
Racial Differences in Donor-Derived Cell-Free DNA and Mitochondrial DNA After Heart Transplantation, on Behalf of the GRAfT Investigators. Circ Heart Fail. 2024;17(4):e011160. PMID: 38375637.
Comparing Plasma Donor-derived Cell-free DNA to Gene Expression in Endomyocardial Biopsies in the Trifecta-Heart Study. Transplantation. 2024;108(9):1931-1942. PMID: 38538559.
Redefining Cardiac Antibody-Mediated Rejection With Donor-Specific Antibodies and Graft Dysfunction. Circ Heart Fail. 2024;17(12):e011592. PMID: 39584219.
Elevated Donor-Derived Cell-Free DNA Levels Are Associated With Reduced Myocardial Blood Flow but Not Angiographic Cardiac Allograft Vasculopathy: The EVIDENT Study. Circ Heart Fail. 2025;18(1):e011756. PMID: 39655433.
Significance of Elevated Donor-Derived Cell-Free DNA in Heart Transplant Recipients With Negative Endomyocardial Biopsies: A Dawn of a New Era. Circ Heart Fail. 2025;18(11):e012787. PMID: 41025234.
Clinical Utility of Combined Donor-Derived Cell-Free DNA and Peripheral Gene-Expression-Profiling in Heart Transplant Recipients. Clin Transplant. 2025;39(10):e70340. PMID: 41085484.
Increased Donor-Derived Cell-Free DNA as a Predictor for the Early Detection of Antibody-Mediated Rejection Following Heart Transplantation. Clin Transplant. 2025;39(6):e70209. PMID: 40478999.
Progress in Noninvasive Surveillance for Acute Rejection in Pediatric Heart Transplant Recipients: A Real-World Analysis of Donor-Derived Cell-Free DNA-Based Surveillance Protocol. Clin Transplant. 2024;38(10):e15481. PMID: 39412485.