Điểm nổi bật
Nghiên cứu này cho thấy liệu pháp tế bào CAR T nhắm mục tiêu BCMA (B-cell maturation antigen, BCMA) khi được sử dụng như điều trị cứu vãn mang lại đáp ứng lâm sàng đáng kể ở bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị (relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM) sau khi tiến triển trong quá trình điều trị bằng CAR T tế bào kháng GPRC5D (G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D, GPRC5D). Phương pháp điều trị này đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khắt khe cao và thời gian sống không tiến triển (progression-free survival, PFS) bền vững, với hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, chủ yếu là độc tính huyết học và hội chứng giải phóng cytokine (cytokine release syndrome, CRS).
Bối cảnh nghiên cứu
Đa u tủy xương là một bệnh ác tính huyết học đặc trưng bởi sự tăng sinh dòng vô tính của tế bào plasma trong tủy xương. Mặc dù đã có những tiến bộ như thuốc ức chế proteasome, thuốc điều hòa miễn dịch và kháng thể đơn dòng, các trường hợp tái phát/kháng trị (RRMM) vẫn đặt ra nhiều thách thức điều trị và tiên lượng xấu. Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên dạng chimeric (chimeric antigen receptor, CAR) nhắm mục tiêu kháng nguyên trưởng thành tế bào B (B-cell maturation antigen, BCMA) đã nổi lên như một lựa chọn đầy hứa hẹn, do BCMA biểu hiện hạn chế trên tế bào plasma và tế bào u tủy. Tuy nhiên, tình trạng kháng trị hoặc tái phát sau liệu pháp CAR T ban đầu vẫn xảy ra, đòi hỏi các chiến lược CAR T thay thế hoặc theo trình tự.
Liệu pháp CAR T kháng thụ thể kết cặp protein G, họ C, nhóm 5, thành viên D (G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D, GPRC5D) là một chiến lược mới nhắm vào một kháng nguyên khác trên tế bào u tủy. Tuy nhiên, hiệu quả của chiến lược nhắm mục tiêu theo trình tự—cụ thể là dùng CAR T nhắm BCMA sau khi tái phát từ CAR T kháng GPRC5D—vẫn chưa rõ. Vì vậy, nghiên cứu này đáp ứng một nhu cầu chưa được thỏa mãn bằng cách đánh giá kết cục lâm sàng và độ an toàn của CAR T nhắm BCMA như một điều trị cứu vãn ở bệnh nhân RRMM sau thất bại với CAR T kháng GPRC5D.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu này tuyển chọn 20 bệnh nhân RRMM có bệnh tiến triển sau điều trị trước đó bằng CAR T kháng GPRC5D. Bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp CAR T nhắm BCMA như một phác đồ cứu vãn. Thời gian theo dõi trung vị là 13,4 tháng (khoảng tứ phân vị 3,6 đến 21,2 tháng). Các tiêu chí hiệu quả chính bao gồm tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (overall response rate, ORR), tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khắt khe (stringent complete response, sCR), thời gian duy trì đáp ứng và PFS. Độ an toàn được đánh giá thông qua theo dõi biến cố bất lợi, tập trung vào độc tính huyết học và CRS.
Kết quả chính
Trong 20 đối tượng nghiên cứu, 13 bệnh nhân (65%) đạt được đáp ứng điều trị: 9 bệnh nhân đạt sCR và 4 bệnh nhân đạt đáp ứng một phần. Thời gian duy trì đáp ứng trung vị là 10,2 tháng (khoảng tin cậy 95% [CI], 2,6 tháng đến chưa đạt). PFS trung vị của toàn bộ bệnh nhân là 9,2 tháng (95% CI, 3,0 đến 13,6 tháng), trong khi nhóm bệnh nhân đạt sCR có PFS trung vị kéo dài rõ rệt là 20,8 tháng (95% CI, 5,3 tháng đến chưa đạt).
So sánh với một đoàn hệ trước đó gồm 37 bệnh nhân RRMM được điều trị bằng CAR T kháng GPRC5D sau khi thất bại với CAR T kháng BCMA, không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đáp ứng toàn bộ hoặc PFS trung vị (ORR: 65% so với 84%, P = 0,18; PFS: 9,2 so với 4,5 tháng, P = 0,93). Điều này gợi ý hiệu quả tương hỗ của các chiến lược CAR T nhắm kháng nguyên theo trình tự mà không làm suy giảm đáng kể kết cục điều trị.
Hồ sơ an toàn nhìn chung có thể kiểm soát, mặc dù độc tính huyết học độ ≥3 xảy ra ở 18 bệnh nhân. CRS xảy ra ở 78% bệnh nhân, phần lớn ở mức độ thấp, và chỉ có một trường hợp CRS độ ≥3.
Bàn luận của chuyên gia
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng lâm sàng quan trọng ủng hộ tính khả thi của các liệu pháp CAR T theo trình tự nhắm vào các kháng nguyên khác nhau trong đa u tủy xương kháng trị. Tỷ lệ đáp ứng nhất quán và tình trạng lui bệnh bền vững nhấn mạnh tiềm năng của CAR T nhắm BCMA như một phương thức cứu vãn sau thất bại với CAR T kháng GPRC5D. Kết cục tương đương giữa các nhóm cho thấy có thể tồn tại hiện tượng thoát kháng nguyên hoặc kháng trị với liệu pháp nhắm mục tiêu, và hiện tượng này có thể được khắc phục bằng cách chuyển sang đích kháng nguyên khác.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu tương đối nhỏ và thiết kế đơn nhánh. Cần thời gian theo dõi dài hơn để xác nhận độ bền của đáp ứng và lợi ích về sống còn toàn bộ. Ngoài ra, các nghiên cứu cơ chế khảo sát động học biểu hiện kháng nguyên của khối u và sự tồn tại của tế bào CAR T có thể giúp hiểu rõ hơn các con đường kháng trị và định hướng chiến lược điều trị theo trình tự cá thể hóa.
Kết luận
Liệu pháp CAR T kháng BCMA là một phương pháp điều trị cứu vãn hiệu quả và dung nạp được ở bệnh nhân đa u tủy xương tiến triển sau khi đã điều trị trước đó bằng CAR T kháng GPRC5D. Việc áp dụng liệu pháp này trong chuỗi điều trị mang lại một lựa chọn hứa hẹn để vượt qua tình trạng kháng trị và cải thiện kết cục ở RRMM. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào tối ưu hóa trình tự nhắm mục tiêu kháng nguyên và các chiến lược phối hợp nhằm tối đa hóa kiểm soát bệnh lâu dài.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Thông tin về nguồn tài trợ nghiên cứu và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được cung cấp trong phần tóm tắt.
Reference
Zhang X, Xia F, Qi K, Xia J, Zhou D, Sun Q, Zhang H, Wang X, Sang W, Li D, Yan Z, Chang AH, Cao J, Pan B. B-cell maturation antigen-targeted CAR T cell as a salvage therapy for progressive multiple myeloma after anti-G proteincoupled receptor, class C group 5 member D CAR T-cell therapy. Haematologica. 2026 Sep 24. doi: 10.3324/haematol.2026.301282. Epub ahead of print. PMID: 42779309.
