Điểm nổi bật
– Phần lớn các nghiên cứu không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục phát triển thần kinh giữa điều trị anti-VEGF nội nhãn và quang đông laser trong điều trị ban đầu bệnh võng mạc trẻ đẻ non (ROP).
– Thang đo Phát triển Trẻ sơ sinh và Trẻ nhỏ Bayley (Bayley Scales of Infant and Toddler Development) là công cụ đánh giá phát triển thần kinh được sử dụng nhiều nhất.
– Bằng chứng bao gồm dữ liệu từ 3 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (randomized controlled trials, RCTs) [độ chứng cứ II] và 22 nghiên cứu đoàn hệ [độ chứng cứ III], trải rộng trên 39 quốc gia trong 17 năm.
– Hạn chế quan trọng gồm thời gian theo dõi dài hạn sau 4 năm còn ít và không có nghiên cứu nào đủ lực để phát hiện các khác biệt tinh tế về phát triển thần kinh.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh võng mạc trẻ đẻ non (retinopathy of prematurity, ROP) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa ở trẻ em trên toàn thế giới, xảy ra ở trẻ sinh non do quá trình phát triển mạch máu võng mạc bất thường. Điều trị kịp thời và hiệu quả có vai trò then chốt trong phòng ngừa mất thị lực nặng. Theo truyền thống, phẫu thuật quang đông laser (laser photocoagulation, LPC) là phương pháp điều trị ban đầu chuẩn, với cơ chế phá hủy vùng võng mạc ngoại vi không có mạch máu nhằm ngăn chặn tăng sinh tân mạch. Tuy nhiên, các thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF) tiêm nội nhãn đã nổi lên như một lựa chọn điều trị thay thế, mang lại sự ức chế có tính nhắm đích hơn đối với tân sinh mạch bệnh lý.
Mặc dù các liệu pháp anti-VEGF như bevacizumab tiêm nội nhãn (intravitreal bevacizumab, IVB) và ranibizumab đã chứng minh hiệu quả trong ROP, vẫn còn lo ngại về hấp thu toàn thân và các tác động bất lợi tiềm tàng lên phát triển thần kinh, do trẻ được điều trị còn ở giai đoạn phát triển chưa trưởng thành. Việc hiểu rõ kết cục phát triển thần kinh sau các can thiệp này là thiết yếu để tối ưu hóa quyết định lâm sàng dài hạn và tư vấn cho gia đình.
Thiết kế nghiên cứu
Học viện Nhãn khoa Hoa Kỳ (American Academy of Ophthalmology) đã tiến hành một tổng quan tài liệu toàn diện nhằm đánh giá kết cục phát triển thần kinh sau điều trị ROP ban đầu bằng anti-VEGF so với quang đông laser. Tìm kiếm trên PubMed được thực hiện không giới hạn về thời gian, chỉ bao gồm các bài báo bằng tiếng Anh, và cuối cùng xác định được 26 nghiên cứu đáp ứng tiêu chí đưa vào.
Các nghiên cứu được đưa vào gồm 3 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) cung cấp bằng chứng mức II và 22 nghiên cứu đoàn hệ so sánh được xếp mức III. Quần thể nghiên cứu bao gồm trẻ được điều trị trong giai đoạn 2006–2022 tại nhiều bối cảnh địa lý khác nhau ở 39 quốc gia. Các tiêu chí chính về phát triển thần kinh bao gồm các đánh giá chuẩn hóa như Thang đo Phát triển Trẻ sơ sinh và Trẻ nhỏ Bayley (được sử dụng trong 50% nghiên cứu) và đánh giá chỉ số thông minh (IQ) sau 4 tuổi (trong 19% nghiên cứu). Độ tuổi khi đánh giá phát triển thần kinh dao động từ tuổi sau sinh hiệu chỉnh đến 12 tuổi.
Kết quả chính
Phần lớn các nghiên cứu (77%), bao gồm tất cả các RCTs, ghi nhận không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục phát triển thần kinh giữa trẻ điều trị bằng anti-VEGF và trẻ nhận LPC. Sự nhất quán này được quan sát trên nhiều lĩnh vực, bao gồm phát triển nhận thức, vận động và ngôn ngữ.
Tuy nhiên, một số nghiên cứu ghi nhận các kết quả chi tiết hơn: 4 nghiên cứu cho thấy kết cục phát triển thần kinh xấu hơn ở trẻ điều trị bằng bevacizumab tiêm nội nhãn so với LPC, trong khi 2 nghiên cứu báo cáo kết quả kém hơn ở trẻ điều trị bằng LPC. Những kết quả không đồng nhất này có thể phản ánh khác biệt về thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu, thời gian theo dõi và đặc điểm bệnh nhân.
Về ảnh hưởng nhận thức dài hạn được đánh giá bằng kiểm tra IQ, không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm điều trị trong 5 nghiên cứu đánh giá kết quả sau 4 năm tuổi. Các nghiên cứu này bao gồm cả IVB và ranibizumab là các tác nhân anti-VEGF, qua đó củng cố thêm nhận định rằng không có bằng chứng rõ ràng về tác động bất lợi lên phát triển thần kinh do liệu pháp anti-VEGF ở giai đoạn trẻ lớn hơn.
Cần nhấn mạnh rằng đa số nghiên cứu không có đủ lực thống kê để phát hiện các kích thước hiệu ứng nhỏ hoặc các biến cố bất lợi hiếm gặp về phát triển thần kinh. Việc chủ yếu sử dụng thang Bayley ở lứa tuổi nhỏ, dù có giá trị thông tin, vẫn hạn chế khả năng ngoại suy sang các kết cục trí tuệ và chức năng dài hạn.
Bình luận của chuyên gia
Tổng hợp bằng chứng hệ thống này cho thấy, dựa trên dữ liệu hiện có với chất lượng trung bình, nguy cơ phát triển thần kinh liên quan đến điều trị anti-VEGF tiêm nội nhãn có vẻ tương đương với nguy cơ liên quan đến quang đông laser trong điều trị ROP ban đầu. Những phát hiện này phù hợp với các hướng dẫn lâm sàng hiện nay, vốn xem anti-VEGF là một lựa chọn điều trị khả thi, đặc biệt đối với ROP vùng sau hoặc các trường hợp ít đáp ứng với laser.
Tuy nhiên, dữ liệu vẫn cho thấy những khoảng trống đáng kể về hiểu biết liên quan đến theo dõi phát triển thần kinh dài hạn, đặc biệt sau giai đoạn đầu trẻ nhỏ. Do vai trò thiết yếu của VEGF trong phát triển thần kinh-mạch máu, tính hợp lý sinh học của các tác động toàn thân tinh tế vẫn đòi hỏi phải theo dõi thận trọng liên tục.
Cần có các thử nghiệm tiến cứu quy mô lớn trong tương lai, được thiết kế đủ lực thống kê riêng cho các tiêu chí phát triển thần kinh và sử dụng bộ đánh giá nhận thức toàn diện, bao gồm IQ và chức năng điều hành. Việc tích hợp các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh thần kinh và dấu ấn sinh học cũng có thể giúp làm rõ các cơ chế liên quan.
Kết luận
Tóm lại, tổng quan của Học viện Nhãn khoa Hoa Kỳ cung cấp bằng chứng trấn an rằng điều trị anti-VEGF tiêm nội nhãn trong điều trị ROP ban đầu không làm tăng nguy cơ phát triển thần kinh khác biệt đáng kể so với quang đông laser, dựa trên bằng chứng mức II và III hiện có. Tuy vậy, các hạn chế liên quan đến lực nghiên cứu và thời gian theo dõi đòi hỏi phải diễn giải một cách thận trọng.
Bác sĩ lâm sàng và người chăm sóc cần cân nhắc hồ sơ lợi ích-nguy cơ của từng phương thức trong bối cảnh đặc điểm từng bệnh nhi, mức độ bệnh và khả năng nguồn lực. Nghiên cứu tiếp tục tập trung vào giám sát phát triển thần kinh dài hạn sẽ là yếu tố thiết yếu để tinh chỉnh chiến lược điều trị và bảo đảm quỹ đạo phát triển tối ưu cho trẻ mắc ROP.
Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng
Bài viết được tổng quan có công bố các lợi ích tài chính độc quyền hoặc thương mại được ghi nhận trong phần chú thích của ấn phẩm gốc. Không thấy đề cập mã số đăng ký thử nghiệm lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
1. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011;364(7):603-615.
2. Geloneck MM, Chuang AZ, Clark WL, et al. Safety of intravitreal bevacizumab versus laser for retinopathy of prematurity: a multicenter randomized controlled trial. Ophthalmology. 2019;126(1):57-65.
3. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern® Retinopathy of Prematurity. Ophthalmology. 2018;125(5):e1-e33.
4. Bhandari S, SanGiovanni JP, Sousa G, et al. Neurodevelopmental Outcomes After Anti-VEGF versus Laser Treatment for Retinopathy of Prematurity: A Systematic Review. JAMA Ophthalmol. 2023;141(7):735-743.
5. Chen J, Smith LEH. Retinopathy of prematurity. Angiogenesis. 2007;10(2):133-140.