Điểm nổi bật
Thử nghiệm giai đoạn III PIVOTAL xác nhận rằng Daromun tiêm nội tổn thương trong bối cảnh tân bổ trợ (L19IL2/L19TNF) giúp cải thiện đáng kể thời gian sống không tái phát (RFS) và thời gian sống không có di căn xa (DMFS) ở bệnh nhân u hắc tố giai đoạn III có thể cắt bỏ hoàn toàn, so với phẫu thuật ngay từ đầu đơn thuần. Phân tích cập nhật với thời gian theo dõi trung vị 36,8 tháng củng cố các kết quả ban đầu, với lợi ích nhất quán về thời gian sống không biến cố (EFS) và không ghi nhận tín hiệu an toàn mới.
Bối cảnh nghiên cứu
U hắc tố, đặc biệt ở giai đoạn III có liên quan hạch bạch huyết vùng, vẫn gây nguy cơ bệnh suất và tử vong đáng kể dù đã được phẫu thuật cắt bỏ. Tỷ lệ tái phát vẫn cao, thúc đẩy việc khảo sát các liệu pháp tân bổ trợ có thể làm giảm bệnh tồn dư vi thể và cải thiện kết cục dài hạn. Tác nhân sinh học Daromun, là phối hợp các immunocytokine L19IL2 và L19TNF, nhắm vào mạch máu khối u và kích thích đáp ứng miễn dịch tại chỗ khi được tiêm nội tổn thương. Thử nghiệm pha III PIVOTAL được thiết kế để đánh giá liệu Daromun tân bổ trợ, sau đó là phẫu thuật, có thể cải thiện thời gian sống không tái phát so với chiến lược phẫu thuật ngay từ đầu theo tiêu chuẩn ở bệnh nhân u hắc tố giai đoạn III có thể cắt bỏ hoàn toàn hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm PIVOTAL (ClinicalTrials.gov: NCT02938299) là nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III, tuyển chọn 256 bệnh nhân u hắc tố giai đoạn III có thể cắt bỏ tại các trung tâm châu Âu. Người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận hoặc Daromun tiêm nội tổn thương tân bổ trợ sau đó phẫu thuật, hoặc chỉ phẫu thuật ngay từ đầu. Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm thời gian sống không tái phát (tiêu chí chính), thời gian sống không di căn xa, thời gian sống không biến cố và tính an toàn. Quần thể nghiên cứu gồm hai phân nhóm lâm sàng khác biệt: bệnh nhân có bệnh di căn mới chẩn đoán (13%) và bệnh nhân u hắc tố tái phát sau phẫu thuật trước đó, có hoặc không kèm xạ trị và/hoặc liệu pháp toàn thân bổ trợ (87%). Phân tích cập nhật trình bày kết quả hiệu quả và an toàn dài hạn với thời gian theo dõi trung vị 36,8 tháng (mốc chốt dữ liệu: 28/11/2025).
Kết quả chính
Phân tích cập nhật của thử nghiệm PIVOTAL xác nhận rằng Daromun tân bổ trợ mang lại cải thiện có ý nghĩa thống kê và lâm sàng đối với thời gian sống không tái phát so với phẫu thuật ngay từ đầu. Tỷ số nguy cơ (HR) được báo cáo là 0,59 (P = .005) tại thời gian theo dõi trung vị 21 tháng vẫn được duy trì và củng cố ở mốc 36,8 tháng. Mức giảm nguy cơ tái phát này là đáng kể, phản ánh mức giảm tương đối 41% số biến cố tái phát hoặc tử vong.
Fig 2. (A) Kaplan-Meier estimates of RFS in the ITT population. Shown are estimates of RFS for 256 patients in the study (ITT population) stratified by treatment group. The median RFS was 6.5 months in the surgery arm and 23.8 months in the daromun + surgery arm. The 1-year, 2-year, and 3-year RFS rates were 38.6%, 25.5%, and 16.6% in the surgery arm and 63.5%, 49.2%, and 35.7% in the daromun + surgery arm, respectively. (B) Kaplan-Meier estimates of DMFS in the ITT population stratified by treatment group. The median DMFS was 14.0 months in the surgery arm and 38.7 months in the daromun + surgery arm. The 1-year, 2-year, and 3-year DMFS rates were 57.2%, 39.3%, and 28.7% in the surgery arm and 76.3%, 68.3%, and 51.2% in the daromun + surgery arm, respectively. (C) Kaplan-Meier estimates of EFS in the ITT population stratified by treatment group. The median EFS was 6.1 months in the surgery arm and 16.1 months in the daromun + surgery arm. The 1-year, 2-year, and 3-year EFS rates were 36.6%, 24.1%, and 15.7% in the surgery arm and 53.6%, 41.6%, and 30.1% in the daromun + surgery arm, respectively. The results were assessed by retrospective BICR. Tick marks show data censored at the time of last disease assessment. BICR, blinded independent central review; DMFS, distant metastasis-free survival; EFS, event-free survival; HR, hazard ratio; ITT, intention to-treat; RFS, recurrence-free survival.
Ngoài ra, phân tích cho thấy cải thiện đáng kể về thời gian sống không di căn xa, cho thấy Daromun tân bổ trợ không chỉ làm chậm tái phát tại chỗ mà còn có thể làm giảm lan rộng bệnh hệ thống. Các phân tích độ nhạy hậu định lượng (post hoc) về thời gian sống không biến cố, bao gồm cả toàn bộ quần thể nghiên cứu và phân nhóm tái phát (bao gồm những người đã dùng liệu pháp toàn thân trước đó), tiếp tục khẳng định độ vững của hiệu quả điều trị. Những phát hiện này gợi ý rằng Daromun tân bổ trợ có hiệu quả trên các phân nhóm bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng dị biệt.
Hồ sơ an toàn vẫn thuận lợi, không xuất hiện tín hiệu bất lợi mới trong thời gian theo dõi kéo dài. Đường dùng nội tổn thương có thể tạo ra hoạt hóa miễn dịch tại chỗ với độc tính toàn thân hạn chế, qua đó hỗ trợ cơ sở điều trị của Daromun trong bối cảnh này. Các biến cố bất lợi đã được báo cáo trước đó nhìn chung có thể kiểm soát được và phù hợp với cơ chế tác dụng đã biết của phối hợp immunocytokine này.
Bình luận của chuyên gia
Các kết quả cập nhật từ PIVOTAL cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng việc đưa Daromun vào điều trị miễn dịch tân bổ trợ ở u hắc tố giai đoạn III có thể cắt bỏ không chỉ cải thiện đáng kể kết cục bệnh nhân so với phẫu thuật đơn thuần. Cơ chế tác động kép lên nền ngoại bào liên quan đến khối u và kích thích miễn dịch thông qua các cytokine IL-2 và TNF là một chiến lược đầy hứa hẹn nhằm tăng cường miễn dịch chống u và hiệu quả phẫu thuật. Dữ liệu này phù hợp với xu hướng đang nổi lên ủng hộ liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ trong u hắc tố, trong đó việc “mồi” miễn dịch sớm có thể loại bỏ bệnh vi di căn hiệu quả hơn so với các cách tiếp cận bổ trợ.
Tuy nhiên, quần thể nghiên cứu chủ yếu đến từ các trung tâm châu Âu và phần lớn là các trường hợp u hắc tố tái phát, điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng khái quát hóa sang các quần thể toàn cầu rộng hơn hoặc bệnh ở giai đoạn sớm hơn. Các thử nghiệm trong tương lai có thể khảo sát phối hợp Daromun với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hoặc các tác nhân toàn thân khác để tối ưu hóa đáp ứng miễn dịch và kiểm soát bệnh lâu dài. Phân tích dấu ấn sinh học theo chiều dọc có thể làm rõ các yếu tố dự báo đáp ứng và cơ chế kháng trị.
Kết luận
Cập nhật thử nghiệm pha III PIVOTAL khẳng định vững chắc rằng Daromun tiêm nội tổn thương trong bối cảnh tân bổ trợ là một chiến lược hiệu quả và an toàn để cải thiện thời gian sống không tái phát và thời gian sống không di căn xa ở bệnh nhân u hắc tố giai đoạn III có thể cắt bỏ hoàn toàn. Những phát hiện này ủng hộ việc tích hợp Daromun vào các phác đồ điều trị hướng tới cải thiện kết quả phẫu thuật và kiểm soát bệnh lâu dài. Cần có thêm nghiên cứu để đánh giá các phác đồ phối hợp và xác định các phân nhóm bệnh nhân thu được lợi ích tối đa.
Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi sự hợp tác giữa học thuật và công nghiệp trong khuôn khổ thử nghiệm PIVOTAL với mã định danh ClinicalTrials.gov NCT02938299.
Tài liệu tham khảo
- Hauschild A, Hassel JC, Ziemer M, et al. Neoadjuvant Intralesional Daromun (L19IL2/L19TNF) in Resectable Locally Advanced Melanoma: An Update on the Efficacy and Safety Results of the PIVOTAL Phase III Trial. J Clin Oncol. 2026;doi:10.1200/JCO-26-00852. PMID:42579833.
- Eggermont AMM, et al. Neoadjuvant immunotherapy for melanoma: recent advances and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2022;
- Gogas HJ, et al. Adjuvant therapy for melanoma: current status and future perspectives. Ann Oncol. 2021;