Điểm nhấn
1. Apolipoprotein J (ApoJ) lưu hành trong máu, một chaperone phân tử có nguồn gốc từ gan, có tương quan với rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (T2DM).
2. Sự tích tụ ApoJ tại thận làm rối loạn cân bằng lipid qua trung gian TFEB, từ đó làm nặng thêm tình trạng tích lũy lipid và xơ hóa thận trong bệnh thận do đái tháo đường (DKD).
3. Việc xóa ApoJ đặc hiệu ở tế bào gan hoặc ức chế bằng thuốc đối kháng ApoJ MK53 làm giảm tích tụ ApoJ ở thận, phục hồi cân bằng lipid và cải thiện bệnh lý DKD.
4. Nghiên cứu này xác lập một trục bệnh sinh từ gan đến thận góp phần vào tổn thương thận do đái tháo đường, gợi mở ý nghĩa điều trị tiềm năng.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh thận do đái tháo đường (diabetic kidney disease, DKD) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh thận giai đoạn cuối trên toàn cầu, với cơ chế thúc đẩy phức tạp bao gồm tích tụ lipid lạc chỗ trong mô thận. Độc tính lipid trong tế bào biểu mô ống thận gần (PTECs) được cho là góp phần đáng kể vào tiến triển DKD thông qua gây tổn thương tế bào và xơ hóa. Apolipoprotein J (ApoJ), còn gọi là clusterin, là một glycoprotein đa chức năng, chủ yếu được gan tiết ra và tham gia đáp ứng stress tế bào cũng như vận chuyển lipid. Mặc dù đã được ghi nhận có liên quan đến điều hòa chuyển hóa toàn thân, vai trò cụ thể của ApoJ trong chuyển hóa lipid tại thận và sinh lý bệnh DKD vẫn chưa rõ trước nghiên cứu này. Việc làm sáng tỏ cơ chế tham gia của ApoJ có thể mở ra các đích can thiệp điều trị DKD, trong bối cảnh kiểm soát hiện nay vẫn chưa tối ưu.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu chuyển giao này kết hợp quan sát lâm sàng với các thí nghiệm phân tử cơ chế và mô hình động vật. Nồng độ ApoJ lưu hành được đo ở một quần thể gồm 201 người mắc đái tháo đường týp 2. Mối liên quan giữa nồng độ ApoJ và các chỉ số chức năng thận được đánh giá bằng phân tích tương quan Spearman.
Các hiểu biết cơ chế được thu nhận thông qua phân tích proteomics trên mô thận và tế bào biểu mô ống thận gần HK2 được đặt trong điều kiện dư thừa dinh dưỡng để mô phỏng tình trạng đái tháo đường. Thẩm định chức năng bao gồm cả thí nghiệm tăng chức năng và giảm chức năng nhằm điều biến biểu hiện ApoJ in vitro.
In vivo, các chuột knockout ApoJ đặc hiệu mô—đặc biệt là chuột có xóa ApoJ nhắm đích ở tế bào gan—được sử dụng cùng với mô hình DKD chuẩn ở chuột để khảo sát tác động toàn thân và tại thận của ApoJ. Một cách tiếp cận dược lý đã kiểm tra khả năng đảo ngược các phát hiện bệnh lý của chất đối kháng ApoJ MK53.
Các tiêu chí đánh giá bao gồm mô bệnh học thận, các phép đo tích lũy lipid, chỉ số xơ hóa, các dấu ấn phân tử của con đường tự thực (autophagy) và ubiquitin hóa, cùng các thông số chức năng thận.
Kết quả chính
Phần lâm sàng cho thấy mối liên quan dương tính giữa nồng độ ApoJ trong huyết tương và sự suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân T2DM, gợi ý có mối liên hệ bệnh sinh giữa ApoJ lưu hành và tổn thương thận.
Trong các mô hình chuột đái tháo đường, ApoJ được tăng biểu hiện rõ rệt và tích tụ trong ống thận, đồng thời đi kèm với tăng lắng đọng lipid và các thay đổi cấu trúc gợi ý tổn thương thận. Các nghiên cứu proteomics phát hiện ApoJ làm gián đoạn sự thoái hóa mammalian target of rapamycin (mTOR) qua trung gian ubiquitin bởi FBW7, dẫn đến hoạt hóa mTOR kéo dài.
Về cơ chế, mTOR được hoạt hóa làm tăng tương tác với transcription factor EB (TFEB), một chất điều hòa chủ chốt của sinh sinh lysosome và autophagy. Sự rối loạn do ApoJ gây ra làm cản trở sự chuyển vị của TFEB vào nhân và làm suy giảm chức năng của TFEB, từ đó giảm thanh thải lipid qua autophagy và thúc đẩy mất cân bằng lipid cũng như xơ hóa ở tế bào ống thận gần.
Chuột knockout ApoJ đặc hiệu ở tế bào gan không có ApoJ lưu hành, do đó ngăn chặn sự tích tụ ApoJ tại ống thận. Các con vật này được bảo vệ khỏi các đặc điểm của DKD, bao gồm giảm tích lũy lipid và giảm xơ hóa.
Can thiệp dược lý bằng chất đối kháng ApoJ MK53 đã tái hoạt hóa các con đường autophagy qua trung gian TFEB, phục hồi cân bằng lipid và làm giảm đáng kể tổn thương thận ở chuột đái tháo đường, cho thấy tiềm năng dịch chuyển sang ứng dụng điều trị.
Tổng thể, các kết quả này cho thấy một trục gan-thận mới, trong đó ApoJ có nguồn gốc từ gan làm trầm trọng thêm tổn thương thận do đái tháo đường bằng cách can thiệp vào các cơ chế điều hòa lipid quan trọng của tế bào.
Bình luận chuyên gia
Các phát hiện này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng việc nhắm đích vào ApoJ, một protein do gan tiết ra, có thể điều biến bệnh lý thận trong bối cảnh đái tháo đường. Việc xác định vai trò của ApoJ trong việc phá vỡ autophagy do TFEB điều hòa đã làm sáng tỏ sự tương tác phân tử trước đây ít được chú ý giữa rối loạn chuyển hóa toàn thân và độc tính lipid tại tế bào thận.
Việc sử dụng đồng thời các chiến lược di truyền và dược lý đã củng cố suy luận nhân quả và nhấn mạnh tính khả thi của ức chế ApoJ như một chiến lược điều trị. MK53 nổi lên như một ứng viên đầy hứa hẹn, cần được phát triển thêm.
Tuy nhiên, nghiên cứu này vẫn có những hạn chế như khác biệt tiềm tàng giữa các loài và việc phụ thuộc vào dòng tế bào cũng như mô hình động vật. Các nghiên cứu lâm sàng theo dõi dọc sẽ rất quan trọng để xác nhận vai trò của ApoJ và tính an toàn, hiệu quả của việc đối kháng ApoJ ở bệnh nhân DKD.
Nghiên cứu tương lai cũng nên khảo sát liệu tương tác của ApoJ có ảnh hưởng đến các con đường chuyển hóa khác hay không, đồng thời đánh giá các liệu pháp phối hợp nhắm vào trục mTOR/TFEB.
Kết luận
Nghiên cứu này làm sáng tỏ một cơ chế sinh lý bệnh trước đây chưa được nhận diện, theo đó ApoJ có nguồn gốc từ gan tích tụ trong thận đái tháo đường và làm rối loạn cân bằng lipid qua trung gian TFEB, thúc đẩy xơ hóa và suy giảm chức năng thận. Phát hiện về trục phân tử gan-thận này mở rộng hiểu biết của chúng ta về tiến triển bệnh thận do đái tháo đường và mang lại một hướng điều trị mới. Nhắm đích ApoJ bằng các chất đối kháng như MK53 có tiềm năng khôi phục cân bằng lipid và làm giảm tổn thương thận trong DKD, qua đó giải quyết một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng quan trọng trong chăm sóc bệnh thận liên quan đến đái tháo đường.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu gốc được công bố trên Diabetologia và được tài trợ bởi các khoản tài trợ từ các cơ quan nghiên cứu quốc gia liên quan. Thông tin đăng ký thử nghiệm lâm sàng liên quan đến các nghiên cứu can thiệp MK53 hiện còn đang chờ hoàn thiện; các xác nhận tiền lâm sàng đã đặt nền tảng cho việc chuyển dịch sang lâm sàng trong tương lai.
Tài liệu tham khảo
1. Duan S, Qin N, Pi J, et al. Liver-to-kidney apolipoprotein J trans-accumulation exacerbates diabetic renal injury by disrupting TFEB-mediated lipid homeostasis. Diabetologia. 2026;69(10):2938-2956. PMID: 42467084.
2. Xu J, Wang F, Sun Y, et al. The role of autophagy in diabetic nephropathy. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:497-508. doi:10.2147/DMSO.S238491
3. Settembre C, Fraldi A, Medina DL, Ballabio A. Signals from the lysosome: a control centre for cellular clearance and energy metabolism. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(5):283-296. doi:10.1038/nrm3565
4. Lipid dysregulation and mTOR signaling in diabetic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2021;32(5):1062-1079.
5. Chen Y, Liu Y, Chen H, et al. Clusterin: a potential modulator in the pathogenesis of diabetic complications. Front Endocrinol. 2022;13:852698. doi:10.3389/fendo.2022.852698
