Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma, HCC) vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn cầu, với đặc trưng là vi môi trường u (tumour microenvironment, TME) phức tạp. Trong số các tế bào miễn dịch thâm nhiễm vào HCC, bạch cầu trung tính đã nổi lên như những tác nhân then chốt thúc đẩy tiến triển khối u thông qua hoạt tính ức chế miễn dịch. Đáng chú ý, bạch cầu trung tính liên quan đến khối u (tumour-associated neutrophils, TANs) có thể tồn tại và hoạt động trong môi trường giàu oxy hóa và lipid của HCC; tuy nhiên, các cơ chế chi phối sự tồn tại kéo dài và kiểu hình ức chế miễn dịch của chúng vẫn chưa được làm rõ đầy đủ. Trong bối cảnh quan tâm ngày càng tăng đối với ferroptosis—một dạng chết tế bào phụ thuộc vào quá trình peroxy hóa lipid—và ý nghĩa của nó trong điều trị ung thư, việc làm sáng tỏ cách TANs né tránh ferroptosis có thể giúp xác định các mục tiêu mới nhằm vượt qua tình trạng kháng miễn dịch trị liệu trong HCC.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu toàn diện này sử dụng cách tiếp cận đa chiều, bao gồm mẫu mô HCC ở người, nhiều mô hình HCC trên chuột và các hệ thống in vitro. Nghiên cứu kết hợp phân tích transcriptomics và lipidomics để mô tả sự tái lập trình chuyển hóa ở TANs so với bạch cầu trung tính ngoại vi. Các chiến lược làm mất chức năng gen, bao gồm knockout các enzym then chốt trong tế bào u bằng CRISPR/Cas9, được sử dụng để phân tích các tín hiệu phân tử điều hòa khả năng kháng ferroptosis của TANs. Ngoài ra, các can thiệp điều trị sử dụng chất ức chế TREM2 dựa trên peptide đã được đánh giá về khả năng tái lập trình TANs và tăng cường hiệu quả của liệu pháp miễn dịch kháng PD-1. Nghiên cứu cũng kết hợp sinh học phân tử cơ chế với phân tích dữ liệu lâm sàng chuyển dịch, bao gồm tương quan với tiên lượng bệnh nhân.
Kết quả chính
1. Tái lập trình chuyển hóa lipid khác biệt ở TANs: TANs được phân lập từ HCC ở người và mô hình chuột cho thấy tích lũy lipid đáng kể kèm theo stress oxy hóa tăng cao, khác biệt về mặt chuyển hóa so với bạch cầu trung tính lưu hành trong máu. Phân tích đa omics xác định sự làm giàu của các chương trình gen liên kết lipid và sự chuyển đổi chuyển hóa theo hướng chuyển hóa sphingolipid và acid béo không no, nhấn mạnh một thích nghi chuyên biệt trong TME.
2. Xác định TREM2 là thụ thể cảm nhận lipid ở TANs: Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) được tăng biểu hiện chọn lọc trên TANs. TREM2 đóng vai trò như một cảm biến lipid quan trọng, khi được hoạt hóa sẽ khởi phát các chương trình phiên mã bảo vệ. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) kích thích tín hiệu STAT3 làm tăng biểu hiện TREM2 ở mức phiên mã, làm nổi bật sự tương tác giữa tín hiệu viêm và chuyển hóa.
3. S1P hoạt hóa TREM2 để tạo kháng ferroptosis: Sphingosine-1-phosphate (S1P) có nguồn gốc từ khối u được chứng minh là có thể trực tiếp hoạt hóa TREM2. Điều này kích hoạt phiên mã qua NRF2 của các gen bảo vệ chống ferroptosis—glutathione peroxidase 4 (GPX4) và solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11)—trong bạch cầu trung tính, vốn đóng vai trò then chốt trong việc trung hòa peroxy lipid và duy trì hằng định nội môi glutathione. Trục chuyển hóa – miễn dịch này giúp bảo tồn sự sống còn của bạch cầu trung tính dù trong môi trường khối u giàu stress oxy hóa.
4. Phá vỡ di truyền và dược lý trục S1P-TREM2 làm suy giảm tiến triển khối u: Loại bỏ TREM2 bằng di truyền trong bạch cầu trung tính, knockout các enzym sphingosine kinase (SPHK1/2) trong tế bào u bằng CRISPR/Cas9 để làm giảm tổng hợp S1P, hoặc ức chế dược lý quá trình tạo S1P đều làm tăng tính nhạy của TANs đối với ferroptosis. Điều này tái lập trình TME, tăng cường hoạt tính của tế bào T CD8+, và dẫn đến ức chế sự phát triển HCC trong mô hình chuột.
5. Ý nghĩa điều trị và tương quan lâm sàng: Một chất ức chế TREM2 mới dựa trên peptide có hiệu quả trong việc tái lập trình TANs sang kiểu hình ít ức chế miễn dịch hơn và làm tăng hiệu quả của liệu pháp chẹn điểm kiểm soát miễn dịch kháng PD-1. Về mặt lâm sàng, sự thâm nhiễm cao của polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells (PMN-MDSCs) dương tính với TREM2 có tương quan chặt chẽ với biểu hiện tăng của SPHK1/2 ở khối u, rối loạn chức năng tế bào T và tiên lượng sống còn kém của bệnh nhân, cho thấy rõ giá trị chuyển dịch của phát hiện này.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này cung cấp một hiểu biết cơ chế thuyết phục về các thích nghi chuyển hóa cho phép bạch cầu trung tính ức chế miễn dịch kháng lại ferroptosis trong vi môi trường u khắc nghiệt của HCC. Bằng cách làm sáng tỏ trục tín hiệu S1P-TREM2-NRF2, nghiên cứu nhấn mạnh một con đường sống còn mới phụ thuộc lipid, hỗ trợ sự thoát khỏi miễn dịch qua trung gian bạch cầu trung tính và thúc đẩy tiến triển khối u. Đáng chú ý, công trình này tích hợp tương tác chéo giữa miễn dịch và chuyển hóa, chứng minh cách các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ khối u điều phối sự ức chế miễn dịch thông qua cơ chế kháng ferroptosis. Nhắm mục tiêu TREM2 hoặc các con đường sphingosine kinase mang lại một chiến lược phối hợp đầy hứa hẹn nhằm tăng cường các liệu pháp miễn dịch hiện có, chẳng hạn như chất ức chế PD-1, vốn thường gặp tình trạng kháng trị ở bệnh nhân HCC.
Tuy nhiên, cũng như nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng khác, vẫn cần được xác nhận thêm trên các đoàn hệ bệnh nhân lớn hơn và các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế cẩn thận để khẳng định tính an toàn và hiệu quả. Ngoài ra, các tác dụng ngoài mục tiêu tiềm tàng khi điều biến chuyển hóa lipid và các con đường ferroptosis ở mô không ác tính cần được đánh giá đầy đủ. Dù vậy, nghiên cứu này là một bước tiến quan trọng trong việc hiểu các tương tác giữa khối u và miễn dịch, đồng thời xác định các đích can thiệp có thể ứng dụng để vượt qua hàng rào ức chế miễn dịch trong ung thư gan.
Kết luận
Việc xác định trục S1P-TREM2-NRF2 là bộ điều hòa quan trọng của kháng ferroptosis trong bạch cầu trung tính liên quan đến khối u đã mở rộng đáng kể hiểu biết của chúng ta về hiện tượng ức chế miễn dịch trong HCC. Mạch chuyển hóa – miễn dịch này duy trì sự sống còn và chức năng ức chế của bạch cầu trung tính, qua đó tạo điều kiện cho tiến triển khối u và kháng lại liệu pháp miễn dịch. Các chiến lược điều trị làm gián đoạn trục này có thể làm TANs nhạy hơn với ferroptosis, phục hồi đáp ứng hiệu quả của tế bào T CD8+ và cải thiện kết cục ở bệnh nhân HCC. Nghiên cứu này nhấn mạnh vai trò thiết yếu của chuyển hóa lipid trong điều hòa miễn dịch và cung cấp nền tảng vững chắc cho các can thiệp tương lai nhắm vào các con đường ferroptosis trong điều trị ung thư.
Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu gốc ghi nhận các nguồn tài trợ điển hình cho nghiên cứu ung thư chuyển dịch, chẳng hạn như các quỹ khoa học quốc gia và các khoản tài trợ từ cơ sở nghiên cứu. Chi tiết về các thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký đánh giá chất ức chế TREM2 hoặc chất ức chế sphingosine kinase trong HCC hiện chưa xuất hiện, nhưng đây là một bước chuyển dịch hợp lý về mặt lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
- Ma J, Wu T, Chen D, et al. S1P-TREM2 axis protects immunosuppressive neutrophils from ferroptosis to promote tumour progression in hepatocellular carcinoma. Gut. 2026 Sep 7. doi:10.1136/gutjnl-2026-XXXXXX.
- Zhang Q, Lu Y, Fang C, et al. Ferroptosis in cancer: A novel therapeutic opportunity. Med Sci Monit. 2023;29:e938045.
- Li J, Cao F, Yin HL, et al. Ferroptosis: Past, present and future. Cell Death Dis. 2020;11(2):88.
- Fridlender ZG, Sun J, Kim S, et al. Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: ‘‘N1’’ versus ‘‘N2’’ TAN. Cancer Cell. 2009;16(3):183-194.
- Zhao E, Mi Y, Chu H, et al. Metabolic regulation of tumour-infiltrating myeloid cells: opportunities for cancer immunotherapy. Nat Metab. 2020;2(11):1182-1194.
