ハイライト
この画期的な縦断コホート研究では、約2万7千人の当初健康な女性において、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール、リポタンパク質(a)の血漿濃度上昇が、30年間の虚血性脳卒中リスクと有意に関連していることが示されました。特に、これら3つのバイオマーカーが全て上昇した場合、脳卒中リスクがさらに増大します。一方、これらのバイオマーカーは出血性脳卒中のリスクを予測しなかったことから、これらの知見は、女性における脳卒中一次予防のための包括的な脂質および炎症バイオマーカー検査の重要性を支持する強固な証拠を提供しています。
研究背景
脳卒中は世界中で障害や死亡の主要な原因であり、虚血性脳卒中が大多数を占めています。一次予防は、脂質管理を含む修正可能なリスク因子の管理に大きく依存しています。現在のガイドラインでは、40歳からのLDLコレステロール検査が強く推奨されていますが、炎症マーカー（hsCRP）や遺伝的に影響を受けるリポタンパク質(a)レベルに関する推奨は不確実です。特に女性では、心血管リスクプロファイルが異なる可能性があるため、ジェンダー特異的な長期的な証拠が必要です。本研究は、当初健康な女性のコホートにおいて、hsCRP、LDLコレステロール、リポタンパク質(a)の脳卒中リスクに対する長期的な予測価値を調査することで、重要なギャップを埋めています。
研究デザイン
本分析では、アメリカを基盤とする心血管疾患と癌の予防を目的とした無作為化比較試験である女性健康研究（Women’s Health Study, WHS）のデータを使用しました。本研究は2004年に終了し、対象者は1992年から1995年の間に血液サンプルを提供し、基線時に心血管疾患や癌がない45歳以上の2万7千9百39人の女性を含みました。測定されたバイオマーカーはhsCRP、LDLコレステロール、リポタンパク質(a)です。参加者は最大30年間追跡され、毎年のアンケートで脳卒中の発生が記録されました。脳卒中アウトカムは虚血性と出血性に分類されました。研究では、累積発生率解析と年齢・多変量調整された原因別コックス比例ハザードモデルを用いて、各バイオマーカーの5分位および複合バイオマーカー上昇による脳卒中のハザード比（HR）を推定しました。
主要な知見
中央値27.7年間の追跡期間中に、1,345件の脳卒中イベントが確認されました。参加者の基線特性は、中央値年齢53歳、BMI 25 kg/m2、現在喫煙者12%、高血圧25%、糖尿病2%でした。
基線時のhsCRPレベルが高いほど、総脳卒中と虚血性脳卒中の累積発生率との強い段階的な関連が見られました。最高5分位（≥5.2 mg/L）の女性は最低5分位（<0.7 mg/L）と比較して、多変量調整後のHRが総脳卒中で1.32（95% CI 1.07–1.61）、虚血性脳卒中で1.56（1.22–1.99）でした。
LDLコレステロールはより控えめな関連を示しました。最高5分位（≥3.4 mmol/L）の女性のみが最低5分位（<2.5 mmol/L）と比較してリスクが上昇しており、HRは総脳卒中で1.05（0.88–1.25）、虚血性脳卒中で1.17（0.95–1.45）でしたが、統計的有意性は高くありませんでした。
リポタンパク質(a)は、動脈血栓症に関連する遺伝的に決定されるリポタンパク質変異体であり、脳卒中リスクと有意な関連を示しました。最高5分位（≥44.1 mg/dL）の女性は最低5分位（<3.6 mg/dL）と比較して、総脳卒中でHR 1.23（1.04–1.45）、虚血性脳卒中で1.27（1.05–1.55）でした。
特に、3つのバイオマーカーが全て最高5分位にある場合、リスクが大幅に上昇し、総脳卒中でHR 1.60（1.10–2.34）、虚血性脳卒中で1.79（1.23–2.61）となりました。一方、これらのバイオマーカーは出血性脳卒中のリスクを有意に予測しなかったことから、病態生理学的な特異性が示唆されます。
専門家コメント
これらの知見は、虚血性脳卒中リスクの多因子性を強調し、炎症経路（hsCRP）と脂質異常（LDLコレステロールとリポタンパク質(a)）が健康な女性における補完的な寄与因子であることを示しています。LDLコレステロールは血管リスク評価の中心的な役割を果たしていますが、hsCRPとリポタンパク質(a)の増分的な予後価値は、これらのバイオマーカーをリスク評価アルゴリズムに組み込む潜在的な価値を支持します。長期的な追跡調査と大規模なサンプルサイズは、信頼性と関連性を高めますが、コホートの人口統計学的特性は多様な集団への一般化を制限する可能性があります。メカニズム的には、hsCRPは慢性低度炎症を反映し、動脈硬化プラーク不安定性を促進します。一方、リポタンパク質(a)はプロトロンボティックおよびプロ炎症状態を促進します。臨床ガイドラインでは、これらのバイオマーカーを用いた精緻な脳卒中リスク層別化を考慮するべきであり、予防介入を個別化するために使用することができます。
結論
この前向きコホート研究は、健康な女性における虚血性脳卒中リスクの重要な長期的な予測因子として、血漿hsCRP、LDLコレステロール、リポタンパク質(a)の上昇を示す強力な証拠を提供しています。これらのバイオマーカーの組み合わせ評価は、リスク判別力を向上させ、脳卒中一次予防戦略においてLDLコレステロール単独でのスクリーニングを超えたバイオマーカースクリーニングの拡大を提唱しています。リスクのある個人の早期識別は、標的を絞ったライフスタイルの変更や治療措置を可能にし、最終的には女性における脳卒中の負担を軽減する可能性があります。これらの知見を多様な集団で検証し、ルーチンのバイオマーカースクリーニングの費用対効果を明確にするためのさらなる研究が必要です。
資金源と臨床試験登録
本研究は、米国国立心肺血液研究所、国立がん研究所、およびデンマーク独立研究基金により資金提供されました。元の女性健康研究は、心血管疾患と癌の予防を目的とした登録された臨床試験であり、アスピリンとビタミンEを対象としていました。
参考文献
Nordestgaard AT, Moorthy MV, Cook NR, Rifai N, Lee IM, Buring JE, Ridker PM. 高感度C反応性蛋白、LDLコレステロール、リポタンパク質(a)と健康な女性の30年間の脳卒中リスク：前向き、縦断コホート研究. Lancet Neurol. 2025 Nov;24(11):920-930. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00306-0. PMID: 41109233.
