引言
耐多药结核病（MDR-TB）——定义为至少对异烟肼（INH）和利福平（RIF）耐药——仍然是全球和中国尤为突出的公共卫生问题。世界卫生组织估计，耐药结核病占结核病死亡率的很大比例，且由于耐药机制的异质性使治疗复杂化。作为中国最大的热带岛屿，海南岛具有独特的人口地理和社会流行病学背景，影响着结核分枝杆菌（MTB）的传播动态和耐药谱。然而，在此之前，该地区MDR-TB株的综合表征，特别是整合的基因型-表型分析，尚有限。王等人的这项调查工作通过利用全基因组测序（WGS）结合表型药物敏感性测试（DST），明确了耐药模式，并定量地将耐药突变与药物最低抑菌浓度（MIC）水平联系起来，从而为区域特异性治疗策略提供信息。
研究设计
该研究前瞻性地收集了2019年至2021年间海南岛患者分离出的209株MDR-MTB。采用肉汤微量稀释法（BMD）确定了针对15种抗结核药物的MIC，包括一线药物——异烟肼、利福平、乙胺丁醇（EMB）和吡嗪酰胺（PZA）——以及关键的二线药物，如注射用氨基糖苷类（阿米卡星[AMK]、卡那霉素[CPM]、链霉素[KM]）、氟喹诺酮类如莫西沙星（MOX）等。同时，使用Illumina NovaSeq 6000平台进行全基因组测序，并通过TB-Profiler生物信息学管道分析基因型耐药预测。主要终点是评估特定耐药突变与MIC值之间的相关性，以及评估WGS在预测表型耐药方面的敏感性和特异性。
主要发现
209株MDR-MTB主要属于2.2系（东亚系），其乙胺丁醇耐药率显著高于非2系菌株（P < 0.05），表明可能存在系别特异性的耐药倾向。WGS对关键一线药物耐药的诊断性能良好：异烟肼、利福平和乙胺丁醇的敏感性分别为94.7%、99.0%和96.5%，而吡嗪酰胺的敏感性略低，为80.8%。特异性则显著低于乙胺丁醇（60.2%）和吡嗪酰胺（79.4%），表明这些药物难以准确排除耐药，可能是因为复杂的或新型的突变景观。
对于二线注射药物，WGS在预测阿米卡星、卡那霉素和链霉素耐药方面表现出高准确性（敏感性和特异性均超过95%）。在氟喹诺酮类中，只有莫西沙星显示出高敏感性（94.4%），而其他二线药物的敏感性低于80%，这强调了当前突变目录在预测表型耐药方面的局限性。
重要的是，该研究将特定突变映射到耐药程度：katG_S315T突变与高水平异烟肼耐药密切相关，rpoB_S450L与严重的利福平耐药相关，gyrA_D94G与明显的氟喹诺酮耐药相关。相反，fabG1、ahpC、embA启动子和gyrA第90位密码子突变与较低的MIC相关，表明这些突变可能导致中度或低水平耐药。这种分级提供了可能用于基于MIC的剂量调整和精细化治疗方案的定量细节。
详细的MIC分布数据与突变谱型的相关性揭示了MDR-MTB内表型景观的异质性，突显了在遗传背景多样化的地区定制抗结核治疗的复杂性。
专家评论
王等人的研究推进了对区域MDR-TB基因型多样性及其对治疗优化的实际影响的理解，特别是在像海南岛这样地理上不同的环境中。WGS对一线药物耐药检测的高敏感性证实了其作为快速诊断辅助工具的价值，尽管乙胺丁醇和吡嗪酰胺的特异性较低，提醒不要盲目依赖基因数据。特定突变与耐药水平之间的强相关性提供了机制见解，并支持将MIC测定与分子诊断相结合以个性化给药的合理性。
然而，该研究的局限性包括所收集菌株的潜在采样偏差以及需要对新型或特征较少的突变进行功能验证。此外，某些二线药物的预测准确性较低，强调了持续扩展和完善突变数据库的必要性。超出海南地区的普适性可能受到独特区域菌株分布的影响，进而影响耐药机制。
目前世界卫生组织指南提倡使用分子诊断结合表型DST来管理MDR-TB；此处的研究结果强化了这一范式，并鼓励对分子检测和治疗方案进行区域定制。
结论
这项对海南岛MDR-TB株的开创性研究明确表征了基因型和表型耐药谱，建立了特定突变与耐药程度之间的联系。这些见解促进了基于MIC的剂量调整策略的发展，有望提高治疗效果并减少治疗失败，实现区域性的个性化治疗。未来研究将结合耐药谱型的纵向临床结局，以验证和实施这些基因型-表型相关性在常规临床实践中的应用。
资助和试验注册
本研究注册号为MR-46-23-020530，注册日期为2023年7月3日。资金详情未在手稿中明确提及。
参考文献
Wang J, Dong J, Chen Z, Xu Y, Qiu W, Chen S, Pei H, Zhong Y. 海南岛热带地区耐多药结核病的耐药监测及耐药水平分析。BMC Infect Dis. 2025 Aug 1;25(1):973. doi: 10.1186/s12879-025-11312-8. PMID: 40750855; PMCID: PMC12317541。
关于耐多药结核病基因组学和治疗的更多参考资料可在最近的世界卫生组织技术报告和分子诊断综述中找到。
