Điểm nổi bật
- Trastuzumab rezetecan (SHR-A1811) cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận (Objective Response Rate, ORR) cao, đạt 91,7% ở ung thư biểu mô tuyến nước bọt tiến triển biểu hiện HER2 cao.
- Thuốc cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn với ORR 45,5% ở SGC biểu hiện HER2 thấp, một nhóm có rất ít lựa chọn điều trị trước đó.
- Trung vị thời gian sống không bệnh tiến triển (Progression-Free Survival, PFS) và sống còn toàn bộ (Overall Survival, OS) chưa đạt được ở nhóm HER2 cao, cho thấy đáp ứng bền vững.
- Hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được, với phần lớn là các biến cố bất lợi mức độ nhẹ và không ghi nhận tử vong liên quan đến điều trị.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư biểu mô tuyến nước bọt (Salivary Gland Carcinoma, SGC) là một ác tính hiếm gặp và không đồng nhất, nhìn chung có tiên lượng xấu ở giai đoạn tiến triển. Các lựa chọn điều trị toàn thân cho SGC tại chỗ tiến triển không thể phẫu thuật, tái phát hoặc di căn vẫn còn hạn chế. Nhắm trúng đích thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2) đã làm thay đổi cách điều trị ở các khối u đặc khác, như ung thư vú và ung thư dạ dày. Tuy nhiên, dữ liệu tiền cứu hỗ trợ các liệu pháp hướng HER2 trong SGC còn ít, đặc biệt ở bệnh nhân có khối u biểu hiện HER2 thấp (được định nghĩa là IHC 1+ hoặc IHC 2+ nhưng không khuếch đại gen). Điều này cho thấy một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng, vì một phân nhóm bệnh nhân có biểu hiện HER2 thấp nhưng chưa có liệu pháp nhắm trúng đích được phê duyệt. Trastuzumab rezetecan (SHR-A1811) là một thuốc liên hợp kháng thể-thuốc (Antibody-Drug Conjugate, ADC) mới, được thiết kế để đưa tải độc tế bào một cách chọn lọc đến các tế bào u biểu hiện HER2. Thử nghiệm này đánh giá hiệu quả và độ an toàn của SHR-A1811 ở các nhóm SGC tiến triển được phân tầng theo dấu ấn sinh học dựa trên mức biểu hiện HER2.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm pha II, phân tầng theo dấu ấn sinh học, mở nhãn, tuyển chọn bệnh nhân SGC tại chỗ tiến triển không thể cắt bỏ hoặc tái phát/di căn. Bệnh nhân được phân bổ tiền cứu vào hai nhóm độc lập dựa trên biểu hiện HER2 của khối u: HER2 cao (IHC 3+ hoặc IHC 2+/ISH dương tính) và HER2 thấp (IHC 1+ hoặc IHC 2+/ISH âm tính). Mô hình hai giai đoạn tối ưu của Simon được sử dụng để đánh giá hiệu quả độc lập ở từng nhóm. SHR-A1811 được truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần một lần với liều khởi đầu khuyến cáo là 4,8 mg/kg. Tiêu chí chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận (ORR) được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST phiên bản 1.1. Các tiêu chí thứ cấp bao gồm PFS, OS và độ an toàn, với các biến cố bất lợi được phân độ theo tiêu chuẩn CTCAE.
Kết quả chính
Có 46 bệnh nhân được tuyển chọn, gồm 24 bệnh nhân ở nhóm HER2 cao và 22 bệnh nhân ở nhóm HER2 thấp. Thời gian theo dõi trung vị là 21,9 tháng ở nhóm HER2 cao và 11,3 tháng ở nhóm HER2 thấp.
Ở nhóm HER2 cao, ORR xác nhận đạt mức rất ấn tượng 91,7% (KTC 95%, 73,0 đến 99,0), bao gồm 4 đáp ứng hoàn toàn. Đáng chú ý, PFS và OS trung vị chưa đạt tại thời điểm khóa số liệu, cho thấy lợi ích lâm sàng bền vững.
Ở nhóm HER2 thấp, ORR xác nhận đạt 45,5% (KTC 95%, 24,4 đến 67,8), chứng minh hoạt tính có ý nghĩa dù mức biểu hiện HER2 thấp hơn. PFS trung vị là 12,7 tháng (KTC 95% chưa đạt) và OS trung vị là 21,3 tháng (KTC 95% chưa đạt), là các kết cục thuận lợi so với nhóm chứng lịch sử trong quần thể này.
Hồ sơ an toàn cho thấy 41,3% bệnh nhân gặp biến cố bất lợi liên quan điều trị độ 3 trở lên. Biến cố thường gặp nhất là giảm số lượng bạch cầu trung tính (32,6%), và có thể kiểm soát bằng chăm sóc hỗ trợ. Đáng chú ý, bệnh phổi kẽ xảy ra ở 6,5% bệnh nhân nhưng chỉ ở mức độ 1. Không ghi nhận tử vong liên quan điều trị.
Những kết quả này cho thấy SHR-A1811 là một lựa chọn điều trị có giá trị đối với SGC biểu hiện HER2, với hiệu quả cao ở khối u HER2 cao và đáp ứng hứa hẹn ở các trường hợp HER2 thấp, qua đó mở rộng phạm vi ứng dụng nhắm trúng đích HER2 trong loại ung thư hiếm gặp này.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này giải quyết một khoảng trống kiến thức quan trọng trong điều trị nhắm trúng đích cho ung thư biểu mô tuyến nước bọt tiến triển. ORR cao ở bệnh nhân HER2 cao phù hợp với cơ sở sinh học của ADC nhắm HER2, trong khi hoạt tính đáng kể quan sát được ở nhóm HER2 thấp thách thức cách tiếp cận phân đôi truyền thống đối với tình trạng HER2 dương tính. Điều này phù hợp với xu hướng đang thay đổi trong ung thư vú, nơi HER2 thấp đang nổi lên như một chỉ định điều trị riêng biệt.
Thời gian theo dõi trung vị dài làm tăng độ tin cậy cho nhận định về tính bền vững của đáp ứng. Tuy nhiên, vì đây là thử nghiệm pha II đơn nhánh, các kết quả vẫn cần được xác nhận trong bối cảnh ngẫu nhiên hóa. Hồ sơ an toàn, với giảm bạch cầu trung tính có thể kiểm soát và độc tính phổi nặng tối thiểu, ủng hộ tính khả thi trong thực hành lâm sàng. Các nghiên cứu tương lai nên làm rõ các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng trong nhóm HER2 thấp và khảo sát các chiến lược phối hợp.
Nhìn chung, trastuzumab rezetecan là một tiến bộ đầy hứa hẹn cho bệnh nhân có rất ít lựa chọn điều trị và nhấn mạnh tiềm năng của ADC trong việc mở rộng lợi ích của điều trị nhắm trúng đích vượt ra ngoài các ngưỡng dấu ấn sinh học truyền thống.
Kết luận
Trastuzumab rezetecan cho thấy hoạt tính kháng u cao ở ung thư biểu mô tuyến nước bọt tiến triển HER2 cao và hiệu quả hứa hẹn ở bệnh HER2 thấp. Hồ sơ an toàn có thể kiểm soát và các đáp ứng bền vững khiến ADC này trở thành một đổi mới điều trị quan trọng cho ác tính hiếm gặp và đầy thách thức này. Các phát hiện này ủng hộ việc tiếp tục phát triển lâm sàng và tích hợp liệu pháp ADC hướng HER2 trên phổ biểu hiện HER2 trong ung thư biểu mô tuyến nước bọt.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được tài trợ tài chính bởi công ty dược đang phát triển thuốc và các cộng tác viên học thuật. Thử nghiệm được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh số NCT (không được nêu cụ thể ở đây).
Tài liệu tham khảo
Chen GL, Guo Y, Liu X, et al. Biomarker-Stratified Phase II Trial of Trastuzumab Rezetecan in Advanced Salivary Gland Carcinoma Across Cohorts With High and Low Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Expression. Journal of Clinical Oncology. 2026. DOI:10.1200/JCO-26-00671. PMID:42579830.
Có thể tham khảo thêm các tài liệu liên quan về ADC nhắm HER2 và sinh học của ung thư biểu mô tuyến nước bọt để có cái nhìn sâu hơn.