Điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide (nucleos(t)ide analogue, NA) giúp làm giảm rõ rệt tỷ lệ mắc xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma, HCC) ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính dương tính với HBeAg, ngay cả khi chưa thuộc các chỉ định điều trị mạnh theo EASL 2025 hiện hành.
Tác dụng bảo vệ rõ nhất ở những bệnh nhân có mức sao chép virus cao hoặc đang ở giai đoạn sắp chuyển pha, được xác định bằng các thông số vi rút học và lâm sàng cụ thể.
Không ghi nhận lợi ích có ý nghĩa của điều trị NA ở người âm tính với HBeAg có mức sao chép virus thấp hoặc trung bình, men gan bình thường và không có xơ hóa.
Các phát hiện này ủng hộ việc xem xét sửa đổi tiêu chuẩn điều trị để bao gồm thêm các nhóm bệnh nhân rộng hơn nhằm phòng ngừa các biến cố gan nặng.
Bối cảnh nghiên cứu
Nhiễm virus viêm gan B (hepatitis B virus, HBV) mạn tính vẫn là một vấn đề y tế công cộng toàn cầu lớn, đặc biệt tại các vùng lưu hành cao như Trung Quốc, và góp phần đáng kể vào tỷ lệ mắc cũng như tử vong do xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Hướng dẫn năm 2025 của European Association for the Study of the Liver (EASL) hiện khuyến cáo điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide (NA) chủ yếu cho các bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí lâm sàng xác định—đặc biệt là những trường hợp có viêm hoạt động, alanine aminotransferase (ALT) tăng, hoặc xơ hóa đáng kể. Tuy nhiên, nhiều người nhiễm mạn tính không đáp ứng các tiêu chí nghiêm ngặt này vẫn có nguy cơ tiến triển tổn thương gan và HCC theo thời gian. Sự không chắc chắn này tạo ra một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng: đánh giá liệu điều trị NA có mang lại lợi ích lâm sàng ở các quần thể như vậy hay không, qua đó cung cấp cơ sở cho việc tối ưu hóa khuyến cáo điều trị.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm này phân tích dữ liệu từ 30.784 người nhiễm HBV mạn tính tại 12 trung tâm lâm sàng ở Trung Quốc, với thời gian theo dõi lên tới 5 năm (tổng cộng 117.814 người-năm). Đáng chú ý, nghiên cứu tập trung vào các cá thể nằm ngoài chỉ định điều trị NA được EASL 2025 khuyến cáo mạnh. Người tham gia được phân tầng thành 4 nhóm xác định rõ dựa trên tình trạng kháng nguyên e của viêm gan B (hepatitis B e antigen, HBeAg), tải lượng virus, tuổi, mức ALT, giai đoạn xơ hóa và tiền sử gia đình ung thư gan:
1. HBeAg dương tính, pha sao chép cao: tuổi <30 năm, HBV DNA ≥8 log IU/mL, ALT bình thường, không xơ hóa hoặc xơ hóa nhẹ, không có tiền sử gia đình HCC.
2. HBeAg dương tính, giai đoạn sắp chuyển pha: thường tuổi ≥30 năm, HBV DNA ≥6 log IU/mL, ALT bình thường, không có xơ hóa tiến triển.
3. HBeAg âm tính, sao chép thấp: HBV DNA <3,3 log IU/mL, ALT bình thường, không xơ hóa hoặc xơ hóa nhẹ.
4. HBeAg âm tính, sao chép cao nhưng nguy cơ thấp: HBV DNA 3,3–4,3 log IU/mL, ALT bình thường, không xơ hóa hoặc xơ hóa nhẹ.
Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ mắc xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Mức độ phơi nhiễm với điều trị NA được ghi nhận, và phân tích hồi quy Cox đa biến cũng như phân tích ghép theo điểm xu hướng (propensity-score matching) được áp dụng để hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu tiềm tàng.
Kết quả chính
Trong thời gian theo dõi, ghi nhận 635 trường hợp xơ gan và 164 trường hợp HCC. Phân tích cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa điều trị NA và giảm nguy cơ cả xơ gan lẫn HCC ở hai nhóm chính:
– Ở Nhóm 1 (HBeAg dương tính, pha sao chép cao, bệnh nhân trẻ), điều trị NA làm giảm nguy cơ xơ gan với tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) là 0,18 (khoảng tin cậy 95% [CI] 0,11–0,32) và giảm nguy cơ HCC với HR 0,03 (CI 95% 0,01–0,21), cho thấy hiệu quả bảo vệ rất mạnh.
– Ở Nhóm 2 (HBeAg dương tính, giai đoạn sắp chuyển pha, bệnh nhân lớn tuổi), điều trị NA cũng làm giảm có ý nghĩa nguy cơ xơ gan (HR 0,50, CI 95% 0,41–0,61) và nguy cơ HCC (HR 0,25, CI 95% 0,16–0,41).
Ngược lại, ở Nhóm 3 và Nhóm 4 (đều là người HBeAg âm tính với mức sao chép virus thấp hoặc trung bình), điều trị NA không liên quan có ý nghĩa với việc giảm tiến triển đến xơ gan hoặc HCC. Các kết quả này vẫn vững sau khi hiệu chỉnh các biến lâm sàng bằng phương pháp ghép theo điểm xu hướng.
Bằng chứng này cho thấy tình trạng sao chép virus và pha bệnh của nhiễm HBV mạn tính ảnh hưởng sâu sắc đến lợi ích lâm sàng thu được từ điều trị NA, trong đó can thiệp sớm ở các pha sao chép cao hoặc nguy cơ cao là đặc biệt có lợi.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu của Tang và cộng sự cung cấp bằng chứng thực tế đầy thuyết phục từ một đoàn hệ lớn tại Trung Quốc, đồng thời làm nổi bật những khoảng trống trong tiêu chí điều trị NA của EASL 2025 hiện nay. Bằng cách bao gồm các đối tượng thường được xem là ngoài khuyến cáo điều trị, các tác giả đã làm rõ nguy cơ và lợi ích điều trị theo từng pha bệnh, nhấn mạnh vai trò then chốt của can thiệp kháng virus sớm ở các phân nhóm bệnh nhân rộng hơn.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế quan sát, dù đã áp dụng hiệu chỉnh thống kê nâng cao, vẫn không thể loại trừ hoàn toàn yếu tố nhiễu tồn dư hoặc sai lệch chọn mẫu. Ngoài ra, khả năng khái quát hóa sang các chủng tộc hoặc khu vực khác có thể cần được xác nhận thêm. Tuy nhiên, tính hợp lý về mặt sinh học phù hợp với hiểu biết về diễn tiến tự nhiên của HBV, trong đó sao chép virus cao thúc đẩy xơ hóa và sinh ung.
Các hướng dẫn quốc tế hiện hành, bao gồm EASL và AASLD, có thể cân nhắc dữ liệu này để xem xét lại ngưỡng khởi trị NA, đồng thời cân bằng giữa chi phí, tuân thủ và bảo vệ gan dài hạn. Việc giảm tỷ lệ HCC—một nguyên nhân lớn gây tử vong liên quan đến HBV—là một lợi ích lâm sàng quan trọng, đủ để biện minh cho việc mở rộng điều trị sang một số nhóm nguy cơ thấp hơn nhưng có tình trạng viremia cao kéo dài.
Kết luận
Nghiên cứu đoàn hệ mang tính bước ngoặt này khẳng định rằng điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide mang lại hiệu quả bảo vệ đáng kể chống xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan ở người nhiễm HBV mạn tính HBeAg dương tính có kiểu hình sao chép cao hoặc đang sắp chuyển pha, ngay cả khi chưa đáp ứng các chỉ định điều trị mạnh theo EASL 2025 hiện hành. Không ghi nhận lợi ích rõ ràng ở những người có sao chép thấp hoặc HBeAg âm tính không có xơ hóa.
Các phát hiện này ủng hộ việc xem xét lại và có thể mở rộng tiêu chuẩn điều trị để bao gồm các giai đoạn nguy cơ cao này, nhằm cải thiện kết cục gan dài hạn và giảm gánh nặng ung thư gan liên quan đến HBV trên toàn cầu. Các thử nghiệm tiến cứu và phân tích hiệu quả chi phí trong tương lai sẽ hữu ích để tiếp tục tinh chỉnh khuyến cáo của hướng dẫn.
Đài trợ và đăng ký
Thông tin chi tiết của nghiên cứu không nêu nguồn tài trợ hoặc số đăng ký thử nghiệm lâm sàng trong phần tóm tắt hoặc thông tin trích dẫn.
Tài liệu tham khảo
1. Tang S, Huang T, Tang R, et al. EASL 2025 indications revisited: phase-specific outcomes with and without nucleos(t)ide analogue therapy in chronic hepatitis B virus infection. Gut. 2026 Oct 7;75(11):2232-2240. PMID: 41151792.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL 2025 Clinical Practice Guidelines on the management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2025;XX:XXXX-XXXX.
3. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599.
4. Yuen MF, Chen DS, Dusheiko GM, et al. Hepatitis B virus infection. Nat Rev Dis Primers. 2018 Jul 26;4:18035.
