Điểm nổi bật
- Thử nghiệm đa trung tâm FELICIA đánh giá metformin như một liệu pháp hỗ trợ cho medroxyprogesterone acetate (MPA) trong điều trị bảo tồn khả năng sinh sản ở phụ nữ bị tăng sản nội mạc tử cung không điển hình hoặc ung thư biểu mô nội mạc tử cung dạng nội mạc độ thấp giai đoạn sớm.
- Việc bổ sung metformin với liều 750 mg hoặc 1500 mg mỗi ngày không cải thiện có ý nghĩa tỷ lệ sống không tái phát sau 3 năm hoặc tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn so với dùng MPA đơn trị liệu.
- Tỷ lệ có thai và tỷ lệ sinh sống có xu hướng cao hơn theo số liệu ở nhóm metformin 750 mg trong số các bệnh nhân đang cố gắng thụ thai, mặc dù chưa ghi nhận ý nghĩa thống kê.
- Sử dụng metformin liên quan đến tăng tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa nhưng làm giảm tăng cân thường gặp khi dùng MPA, mà không ghi nhận tín hiệu an toàn mới nào.
Bối cảnh nghiên cứu
Tân sinh nội mạc tử cung, bao gồm tăng sản nội mạc tử cung không điển hình (atypical endometrial hyperplasia, AEH) và ung thư biểu mô nội mạc tử cung dạng nội mạc độ 1 giai đoạn IA, đặt ra thách thức điều trị đáng kể ở những phụ nữ mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản. Điều trị bảo tồn khả năng sinh sản tiêu chuẩn thường sử dụng progestin liều cao như medroxyprogesterone acetate (MPA), có thể gây lui bệnh nhưng đi kèm tỷ lệ tái phát đáng kể và tăng cân. Metformin, một biguanide thường được dùng trong đái tháo đường, đã cho thấy tiềm năng chống ung thư thông qua cải thiện nhạy cảm insulin và tác động trực tiếp lên chuyển hóa cũng như tăng sinh của khối u. Các nghiên cứu quan sát sơ bộ gợi ý lợi ích khi phối hợp metformin với liệu pháp progestin để cải thiện kết cục ung thư học và sinh sản; tuy nhiên, bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chất lượng cao còn rất hạn chế. Để lấp đầy khoảng trống này, thử nghiệm FELICIA được tiến hành nhằm làm rõ liệu metformin dùng hỗ trợ có làm tăng hiệu quả điều trị tân sinh nội mạc tử cung trong bối cảnh bảo tồn khả năng sinh sản hay không.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm FELICIA là một nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, mở nhãn, pha IIb, được thực hiện tại nhiều trung tâm. Nghiên cứu tuyển chọn phụ nữ từ 18 đến 42 tuổi, được chẩn đoán tại cơ sở là AEH hoặc nghi ngờ ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc độ 1 giai đoạn IA. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 để nhận MPA đơn độc, MPA phối hợp metformin 750 mg/ngày, hoặc MPA phối hợp metformin 1500 mg/ngày. Đánh giá giải phẫu bệnh trung tâm theo tiêu chuẩn WHO 2020 xác lập chẩn đoán ban đầu và thẩm định kết cục lui bệnh cũng như tái phát trong tình trạng mù với điều trị. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ sống không tái phát (recurrence-free survival, RFS) sau 3 năm tính từ thời điểm bắt đầu điều trị. Các tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn, kết cục thai kỳ ở những người có ý định thụ thai, và hồ sơ an toàn của điều trị.
Kết quả chính
Phân tích bao gồm 154 bệnh nhân với BMI trung vị là 24,3 kg/m2 (dao động 15,6 đến 57,1). Ước tính Kaplan-Meier của tỷ lệ RFS sau 3 năm gần như tương đồng giữa nhóm MPA đơn độc (44,7%) và nhóm metformin gộp (44,5%), không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê theo kiểm định log-rank (P=0,825). Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 54,0% ở nhóm MPA đơn độc, 58,8% ở nhóm metformin 750 mg và 50,9% ở nhóm metformin 1500 mg. Mặc dù chưa đạt ý nghĩa thống kê, tỷ lệ có thai ở những phụ nữ đang cố gắng thụ thai cao hơn ở nhóm metformin 750 mg (57,9%) so với nhóm MPA đơn độc (36,8%) và cũng cao hơn nhẹ so với nhóm metformin 1500 mg (42,1%). Tỷ lệ sinh sống có xu hướng tương tự. Đáng chú ý, metformin dường như làm giảm tăng cân liên quan đến MPA nhưng làm tăng các tác dụng ngoại ý trên đường tiêu hóa như buồn nôn và tiêu chảy. Trong suốt thời gian nghiên cứu không xuất hiện tín hiệu an toàn mới hoặc bất ngờ nào.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm FELICIA cung cấp dữ liệu tiến cứu có tính chặt chẽ về vai trò của metformin phối hợp với progestin trong điều trị tân sinh nội mạc tử cung với mục tiêu bảo tồn khả năng sinh sản. Việc không ghi nhận khác biệt về sống không tái phát cho thấy trong bối cảnh này metformin không làm tăng hiệu quả ung thư học của MPA. Kết quả sinh sản tinh tế hơn, với xu hướng cải thiện tỷ lệ có thai và sinh sống ở liều 750 mg, cần được diễn giải thận trọng do cỡ mẫu hạn chế và không có tính toán đủ mạnh thống kê cho các tiêu chí này. Hồ sơ an toàn phù hợp với hiểu biết hiện có về tác dụng của metformin và làm giảm lo ngại về độc tính cộng hợp khi phối hợp với MPA.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế mở nhãn và cỡ mẫu tương đối khiêm tốn, có thể làm giảm khả năng phát hiện các mức hiệu quả nhỏ hơn hoặc lợi ích ở phân nhóm. Tính khái quát đối với các quần thể có đặc điểm chuyển hóa hoặc sinh học khối u khác nhau vẫn cần tiếp tục được làm rõ. Ngoài ra, các cơ chế mà qua đó metformin có thể ảnh hưởng đến kết cục sinh sản độc lập với kiểm soát ung thư cũng cần được nghiên cứu thêm.
Kết luận
Thử nghiệm FELICIA kết luận rằng metformin dùng hỗ trợ không cải thiện tỷ lệ sống không tái phát sau 3 năm hoặc tỷ lệ lui bệnh khi được bổ sung vào liệu pháp progestin trong điều trị bảo tồn khả năng sinh sản cho tăng sản nội mạc tử cung không điển hình và ung thư biểu mô dạng nội mạc sớm. Mặc dù tác động của metformin lên kết cục sinh sản và tăng cân có vẻ đầy hứa hẹn, các phát hiện này cần được xác nhận thêm trước khi thay đổi thực hành lâm sàng. Bằng chứng hiện có chưa cho thấy lợi ích ung thư học rõ ràng khi thêm metformin, qua đó ủng hộ tiếp tục sử dụng đơn trị liệu progestin như cách tiếp cận chuẩn trong bảo tồn khả năng sinh sản cho nhóm bệnh nhân này.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm FELICIA được hỗ trợ bởi kinh phí nghiên cứu của cơ sở và không báo cáo xung đột lợi ích. Nghiên cứu đã được đăng ký trước, bảo đảm tính minh bạch phương pháp và độ tin cậy.
Tài liệu tham khảo
- Mitsuhashi A, Yamagami W, Inaba Y, et al. Effects of adjunctive metformin on recurrence-free survival and reproductive outcomes following progestin-based fertility-sparing treatment for endometrial neoplasia: Results from the FELICIA trial, a prospective, randomized, phase IIb trial with blinded central adjudication. Gynecol Oncol. 2026 Oct 14;214:66-74. PMID: 42874251.
- Yamashita H, et al. Impact of metformin on endometrial hyperplasia and cancer: A systematic review. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(3):e890-e901.
- Morice P, et al. Contemporary management of young women with endometrial cancer aiming to preserve fertility. BJOG. 2016;123(6):e136-e144.
