Nền tảng nghiên cứu và bối cảnh lâm sàng
Ung thư tế bào thận (RCC), đặc biệt là subtype tế bào trong suốt, vẫn là thách thức sức khỏe toàn cầu lớn, chiếm khoảng 2-3% các khối u ác tính ở người lớn. RCC tiến triển thường xuất hiện với di căn, dẫn đến tiên lượng kém và lựa chọn điều trị hạn chế. Trong lịch sử, các tác nhân miễn dịch như cytokine có hiệu quả hạn chế, nhưng sự ra đời của các liệu pháp đích, bao gồm các ức chế kinase tyrosine (TKIs) như Sunitinib, đã cách mạng hóa việc quản lý bằng cách cải thiện thời gian sống không tiến triển và tổng thể.
Mặc dù có những tiến bộ này, nhu cầu về các lựa chọn điều trị tuyến đầu hiệu quả và dễ chịu hơn vẫn tồn tại. Các liệu pháp miễn dịch nhắm vào các đường dẫn PD-L1 và PD-1 đã cho thấy hứa hẹn trong nhiều loại ung thư, bao gồm RCC, nhưng tiềm năng của chúng vẫn chưa được khám phá đầy đủ. Sự kết hợp giữa ức chế điểm kiểm tra miễn dịch với các tác nhân chống mạch máu được giả định sẽ tăng cường hiệu quả chống khối u thông qua các cơ chế cộng hưởng. Thử nghiệm này điều tra Benmelstobart, một ức chế PD-L1 mới, kết hợp với Anlotinib, một TKI đa mục tiêu, như một liệu pháp điều trị tuyến đầu tiềm năng vượt trội cho RCC tiến triển.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Thử nghiệm ETER100 là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mở, giai đoạn 3 được thực hiện tại 37 địa điểm ở Trung Quốc, nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Benmelstobart kết hợp với Anlotinib so với Sunitinib trong bệnh nhân RCC tế bào trong suốt tiến triển chưa được điều trị.
Bệnh nhân đủ điều kiện từ 18 đến 80 tuổi, chưa có điều trị hệ thống trước đó, có trạng thái hoạt động của Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) là 0 hoặc 1, và chức năng cơ quan phù hợp. Bệnh nhân được phân nhóm theo các hạng mục rủi ro của Hội đồng Dữ liệu Ung thư Tế bào Thận Di căn Quốc tế (IMDC).
Các đối tượng được ngẫu nhiên phân chia theo tỷ lệ 1:1 để nhận Benmelstobart (tiêm tĩnh mạch, 1200 mg mỗi ba tuần) kết hợp với Anlotinib uống (12 mg mỗi ngày trong hai tuần đầu của chu kỳ ba tuần), hoặc Sunitinib uống (50 mg mỗi ngày trong bốn tuần đầu của chu kỳ sáu tuần). Điều trị tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển, độc tính không thể chịu đựng, quyết định của bác sĩ, hoặc rút lui.
Điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi đánh giá trung tâm độc lập mù (BICR) theo tiêu chí RECIST v1.1. Các điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR), thời gian sống tổng thể (OS), và hồ sơ độ an toàn.
Kết quả chính và hiệu quả
Từ tháng 8 năm 2020 đến tháng 2 năm 2023, 687 bệnh nhân được đánh giá; 531 được ngẫu nhiên hóa, với 527 được bao gồm trong tập phân tích đầy đủ (FAS). Độ tuổi trung bình là 60 tuổi, với đa số là nam giới (76%) và công dân Trung Quốc.
Thời gian theo dõi trung bình là khoảng 23 tháng. Nghiên cứu đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về PFS với Benmelstobart kết hợp với Anlotinib so với Sunitinib. Trong FAS, PFS trung bình là 19,0 tháng so với 9,8 tháng (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,53; KTC 95% 0,42-0,67; p<0,0001).
Những kết quả này vẫn tồn tại trong tập phân tích theo giao thức (PPS), với PFS trung bình là 19,0 so với 11,0 tháng; HR 0,55; KTC 95% 0,43-0,70; p<0,0001.
Tỷ lệ đáp ứng tổng thể không được chi tiết trong phân tích tạm thời, nhưng sự kéo dài đáng kể về PFS gợi ý hoạt động chống khối u mạnh mẽ.
Hồ sơ độ an toàn và tác dụng phụ
Tác dụng phụ (AE) phổ biến nhất cấp độ 3 hoặc nặng hơn là huyết áp cao, ảnh hưởng đến 34% bệnh nhân trong nhóm Benmelstobart-Anlotinib so với 21% trong nhóm Sunitinib. Các sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị (TRAEs) xảy ra ở 24% so với 16%, với ba cái chết liên quan đến điều trị (mỗi cái do ngừng tim hô hấp, suy thận, và nguyên nhân không xác định) trong nhóm kết hợp. Không có cái chết liên quan đến TRAEs trong nhóm Sunitinib.
Tổng thể, hồ sơ độ an toàn phù hợp với độc tính đã biết của các tác nhân chống mạch máu và miễn dịch, và sự kết hợp được coi là có thể quản lý được với giám sát thích hợp.
Nghĩa lâm sàng và triển vọng tương lai
Kết quả của thử nghiệm đề xuất rằng Benmelstobart kết hợp với Anlotinib cung cấp sự cải thiện đáng kể về PFS so với Sunitinib, truyền thống là liệu pháp điều trị tuyến đầu tiêu chuẩn cho RCC tế bào trong suốt tiến triển. Hiệu quả đáng khích lệ, kết hợp với hồ sơ độ an toàn có thể quản lý, đặt vị trí cho sự kết hợp này trở thành một lựa chọn điều trị hứa hẹn.
Cần thêm các nghiên cứu để đánh giá các kết quả dài hạn như thời gian sống tổng thể, chất lượng cuộc sống, và dự đoán phản ứng dựa trên dấu sinh học. Hơn nữa, tiềm năng tích hợp chế độ điều trị này vào các hướng dẫn quốc tế có thể thay đổi đáng kể cảnh quan quản lý cho RCC.
Hạn chế và xem xét
Là một phân tích tạm thời từ đội ngũ chỉ có Trung Quốc, kết quả có thể có hạn chế về khả năng tổng quát toàn cầu. Thiết kế mở có thể gây ra thiên lệch; tuy nhiên, PFS được đánh giá bởi đánh giá trung tâm độc lập mù giảm thiểu điều này. Dữ liệu dài hạn, bao gồm OS, đang được chờ đợi để xác nhận lợi ích bền vững.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 này chứng minh rằng sự kết hợp của Benmelstobart và Anlotinib đáng kể kéo dài thời gian sống không tiến triển trong bệnh nhân RCC tế bào trong suốt tiến triển chưa được điều trị so với Sunitinib. Phương pháp tiếp cận sáng tạo này xứng đáng được điều tra thêm và có thể làm thay đổi các chiến lược điều trị tuyến đầu cho loại ung thư ác tính này.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu được tài trợ bởi Tập đoàn Dược phẩm Chia Tai Tianqing và Quỹ Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng CSCO. Nó được đăng ký dưới ClinicalTrials.gov (NCT04523272).
