Điểm nổi bật
- Thử nghiệm KEYNOTE-689 cho thấy pembrolizumab dùng quanh phẫu thuật giúp cải thiện thời gian sống không bệnh biến cố ở ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ tiến triển tại chỗ (HNSCC).
- Phân tích chi phí-hiệu quả cho thấy pembrolizumab chỉ khả thi về mặt kinh tế ở nhóm bệnh nhân có điểm số dương tính kết hợp PD-L1 (combined positive score, CPS) lớn hơn 10.
- Nhóm phụ có CPS từ 1 đến 10 chỉ ghi nhận mức cải thiện sức khỏe rất hạn chế trong khi chi phí tăng thêm cao, làm giảm cơ sở kinh tế cho việc sử dụng.
- Phân tầng dựa trên dấu ấn sinh học có thể định hướng sử dụng liệu pháp miễn dịch theo giá trị trong các phác đồ điều trị HNSCC.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ tiến triển tại chỗ (HNSCC) là một thách thức lớn trong ung thư học do diễn tiến lâm sàng xâm lấn và gánh nặng bệnh tật đáng kể. Điều trị chuẩn thường bao gồm phẫu thuật kèm xạ trị bổ trợ hoặc hóa xạ trị, nhưng tiên lượng vẫn chưa tối ưu với nguy cơ tái phát cao. Liệu pháp miễn dịch nhắm vào con đường chết tế bào theo chương trình, chẳng hạn pembrolizumab—một thuốc ức chế PD-1—đã nổi lên như một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn nhằm cải thiện kết cục bằng cách hoạt hóa miễn dịch chống u.
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên KEYNOTE-689 cho thấy việc bổ sung pembrolizumab quanh phẫu thuật vào điều trị chuẩn giúp cải thiện đáng kể thời gian sống không bệnh biến cố ở bệnh nhân HNSCC. Tuy nhiên, mặc dù có lợi ích lâm sàng, tác động kinh tế của việc tích hợp pembrolizumab trong bối cảnh này vẫn chưa rõ ràng, đặc biệt khi xét đến chi phí thuốc và chi phí sử dụng cao. Hiểu biết về chi phí-hiệu quả là yếu tố then chốt cho việc ra quyết định trong chăm sóc sức khỏe và phân bổ nguồn lực.
Sự biểu hiện của ligand 1 của protein chết tế bào theo chương trình (programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1) là một dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng với các thuốc ức chế PD-1 và được định lượng bằng điểm số dương tính kết hợp (CPS). CPS phản ánh số lượng tế bào nhuộm PD-L1 (tế bào u và tế bào miễn dịch) tương quan với tổng số tế bào u, qua đó phân tầng bệnh nhân theo khả năng hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch. Các nhóm CPS khác nhau có thể đạt mức lợi ích sống còn khác nhau và vì vậy có hồ sơ chi phí-hiệu quả khác nhau.
Thiết kế nghiên cứu
Phân tích kinh tế này sử dụng mô hình sống còn phân vùng để mô phỏng quỹ đạo sức khỏe của bệnh nhân từ thử nghiệm KEYNOTE-689, với ba trạng thái sức khỏe loại trừ lẫn nhau: sống không bệnh biến cố, tiến triển bệnh và tử vong. Mô hình được xây dựng theo quan điểm của hệ thống chăm sóc sức khỏe Hoa Kỳ, bao gồm chi phí thuốc (pembrolizumab và cisplatin), chi phí sử dụng thuốc, can thiệp phẫu thuật, xạ trị, chăm sóc hỗ trợ, xử trí biến cố bất lợi nghiêm trọng và tiến triển bệnh.
Dữ liệu sống còn được số hóa từ các đường cong Kaplan-Meier đã công bố của KEYNOTE-689 và được phân tầng theo các nhóm CPS của PD-L1: từ 1 đến 10 và lớn hơn 10. Các giá trị tiện ích của trạng thái sức khỏe, được đo bằng năm sống hiệu chỉnh theo chất lượng (quality-adjusted life years, QALYs), được lấy từ y văn, chủ yếu dựa trên điểm số EuroQol 5-Dimension 3-Level (EQ-5D-3L) áp dụng với trọng số ưu tiên của quần thể Hoa Kỳ dựa trên dữ liệu thử nghiệm CheckMate 141.
Chỉ số chính là tỷ số chi phí-hiệu quả gia tăng (incremental cost-effectiveness ratio, ICER), phản ánh chi phí cho mỗi QALY bổ sung đạt được khi thêm pembrolizumab so với điều trị chuẩn. Phân tích độ nhạy xác suất (probabilistic sensitivity analysis, PSA) được tiến hành để xử lý sự không chắc chắn của các tham số mô hình và ước tính xác suất pembrolizumab có chi phí-hiệu quả dưới các ngưỡng sẵn sàng chi trả (willingness-to-pay, WTP) khác nhau.
Kết quả chính
Kết quả chi phí-hiệu quả cho thấy sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm CPS của PD-L1:
Nhóm CPS lớn hơn 10
– Bổ sung pembrolizumab mang lại khoảng 1,35 QALYs bổ sung.
– Chi phí gia tăng cao hơn 181.900 USD so với điều trị chuẩn.
– ICER thu được là 134.700 USD cho mỗi QALY tăng thêm, thấp hơn ngưỡng WTP phổ biến tại Hoa Kỳ là 150.000 USD.
– PSA cho thấy xác suất pembrolizumab có chi phí-hiệu quả là 57% tại ngưỡng này.
Nhóm CPS từ 1 đến 10
– Pembrolizumab chỉ mang lại thêm 0,08 QALYs.
– Chi phí gia tăng cao hơn 166.500 USD so với điều trị chuẩn.
– ICER tăng vọt lên khoảng 2.179.400 USD cho mỗi QALY, vượt xa các tiêu chuẩn WTP hợp lý.
– PSA cho thấy xác suất có chi phí-hiệu quả chỉ là 11% tại ngưỡng 150.000 USD.
Những phát hiện này nhấn mạnh rằng lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân có mức biểu hiện PD-L1 thấp hơn không chuyển hóa thành giá trị kinh tế, do mức cải thiện rất hạn chế trong khi chi phí tăng thêm đáng kể.
An toàn và biến cố bất lợi
Mặc dù nghiên cứu chủ yếu tập trung vào các chỉ số chi phí và hiệu quả, nguy cơ của pembrolizumab, bao gồm các biến cố bất lợi qua trung gian miễn dịch, đã được đưa vào mô hình chi phí thông qua ước tính chi phí xử trí. Thử nghiệm KEYNOTE-689 không ghi nhận các vấn đề an toàn ngoài dự kiến có thể làm thay đổi đáng kể các kết quả về chi phí hoặc QALYs.
Bình luận của chuyên gia
Đánh giá này làm nổi bật tầm quan trọng của việc lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học để tối đa hóa chi phí-hiệu quả của liệu pháp miễn dịch trong HNSCC. Sự khác biệt đáng kể về ICER giữa các nhóm CPS phản ánh tính không đồng nhất sinh học của khối u và sự khác biệt về đáp ứng của vi môi trường miễn dịch.
Các chuyên gia nhấn mạnh cần diễn giải thận trọng vì kinh nghiệm thực tế có thể làm thay đổi hồ sơ hiệu quả và độc tính. Ngoài ra, mô hình dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, có thể không phản ánh đầy đủ mọi khía cạnh của thực hành thường quy. Các phân tích trong tương lai nên bao gồm dữ liệu sống còn dài hạn và các quan điểm kinh tế rộng hơn (ví dụ: chi phí xã hội).
Các hướng dẫn và chính sách hoàn trả nên cân nhắc phân tầng CPS để tối ưu hóa giá trị điều trị và tính bền vững. Việc tích hợp xét nghiệm PD-L1 như một bước chẩn đoán tiêu chuẩn trước khi khởi trị pembrolizumab quanh phẫu thuật dường như là cần thiết.
Kết luận
Việc bổ sung pembrolizumab quanh phẫu thuật vào điều trị chuẩn cho HNSCC tiến triển tại chỗ là một chiến lược có hiệu quả lâm sàng và có thể có chi phí-hiệu quả ở bệnh nhân có CPS PD-L1 lớn hơn 10. Ở bệnh nhân có CPS từ 1 đến 10, bằng chứng hiện có cho thấy lợi ích kinh tế hạn chế mặc dù có cải thiện nhẹ về sống còn.
Điều trị cá thể hóa dựa trên biểu hiện của dấu ấn sinh học có thể cải thiện cả kết cục lâm sàng lẫn sử dụng nguồn lực y tế. Khi liệu pháp miễn dịch tiếp tục phát triển, các đánh giá chi phí-hiệu quả vững chắc vẫn là không thể thiếu để hỗ trợ quyết định chính sách có căn cứ và bảo đảm chăm sóc công bằng cho bệnh nhân.
Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm KEYNOTE-689 ban đầu được tài trợ bởi Merck & Co., nhà sản xuất pembrolizumab. Thông tin đăng ký thử nghiệm và giao thức chi tiết được công khai trên ClinicalTrials.gov.
Tài liệu tham khảo
1. Coyle AH, Hutton DW, Buchakjian MR, et al. Combined Positive Score and Cost-Effectiveness of Perioperative Pembrolizumab for Head and Neck Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026; In press. PMID: 42560690.
2. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomized, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10212):1915-1928.
3. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;372(21):2018-2028.
4. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363(1):24-35.