Nhấn mạnh
• Trong thử nghiệm ngẫu nhiên ATIS-NVAF (NCT03062319), việc bổ sung một thuốc chống tiểu cầu vào liệu pháp chống đông sau đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc TIA ở bệnh nhân rung nhĩ không van tim (AF) và bệnh tim mạch do xơ vữa không làm giảm tổng hợp các sự kiện thiếu máu cục bộ và chảy máu nặng trong 2 năm.
• Chiến lược kết hợp không làm giảm đáng kể các sự kiện tim mạch thiếu máu cục bộ (11,1% so với 14,2%; HR 0,76, khoảng tin cậy 95% 0,39–1,48), nhưng tăng đáng kể chảy máu nặng và chảy máu lâm sàng có ý nghĩa không nặng (19,5% so với 8,6%; HR 2,42, khoảng tin cậy 95% 1,23–4,76).
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng
Bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc TIA có kèm theo rung nhĩ không van tim đối mặt với hai rủi ro mạch máu cạnh tranh. Rung nhĩ là yếu tố nguy cơ mạnh mẽ gây đột quỵ do cục máu đông từ tim và được quản lý chủ yếu bằng chống đông đường uống để giảm cục máu đông toàn thân và đột quỵ tái phát. Bệnh tim mạch do xơ vữa (bao gồm hẹp động mạch ngoại sọ/nội sọ, bệnh tim thiếu máu cục bộ, hoặc bệnh động mạch ngoại biên) tăng thêm rủi ro từ cục máu đông tiểu cầu trong động mạch.
Trong thực tế, bác sĩ đôi khi bổ sung một thuốc chống tiểu cầu vào liệu pháp chống đông để phòng ngừa thêm các sự kiện atherothrombotic. Tuy nhiên, việc kết hợp chống đông và chống tiểu cầu tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt là chảy máu não và tiêu hóa, và có ít bằng chứng ngẫu nhiên để hướng dẫn cân nhắc này cho bệnh nhân có sự kiện chỉ điểm là đột quỵ/TIA thay vì can thiệp mạch vành qua da (PCI) hoặc hội chứng vành cấp (ACS).
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm ATIS-NVAF là một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mở nhãn, đa trung tâm được tiến hành tại 41 địa điểm trên khắp Nhật Bản từ tháng 11 năm 2016 đến tháng 3 năm 2025. Đối tượng đủ điều kiện là người lớn bị đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc TIA trong vòng 8 đến 360 ngày kể từ khi khởi phát, có bằng chứng về rung nhĩ không van tim, và ít nhất một biểu hiện của bệnh tim mạch do xơ vữa (hẹp động mạch cảnh hoặc nội sọ, đột quỵ không do cục máu đông từ tim trước đó, bệnh tim thiếu máu cục bộ, hoặc bệnh động mạch ngoại biên).
Đối tượng được ngẫu nhiên hóa thành hai nhóm: điều trị kết hợp (một thuốc chống đông cộng thêm một thuốc chống tiểu cầu) hoặc điều trị đơn độc bằng chống đông. Kết quả chính là tổng hợp các sự kiện tim mạch thiếu máu cục bộ và chảy máu nặng trong 2 năm. Kết quả phụ bao gồm các sự kiện tim mạch thiếu máu cục bộ riêng; kết quả an toàn bao gồm chảy máu nặng và chảy máu lâm sàng có ý nghĩa không nặng.
Thử nghiệm dự định tuyển dụng số lượng lớn hơn so với mẫu cuối cùng nhưng đã phải dừng sớm vì vô ích sau phân tích giữa kỳ; 316 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa (nhóm kết hợp n = 159; nhóm đơn độc n = 157). Độ tuổi trung bình là 77,2 tuổi (độ lệch chuẩn 7,4) và 28,5% là nữ giới. Dữ liệu được phân tích từ tháng 4 đến tháng 10 năm 2024; theo dõi cuối cùng và báo cáo kéo dài đến năm 2025.
Kết quả chính
Tần suất tích lũy của kết quả tổng hợp chính trong 2 năm là 17,8% trong nhóm điều trị kết hợp và 19,6% trong nhóm điều trị đơn độc bằng chống đông (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,91; khoảng tin cậy 95% [CI] 0,53–1,55; P = .64), cho thấy không có lợi ích lâm sàng ròng thống kê từ việc bổ sung thuốc chống tiểu cầu.
Khi xem xét từng thành phần riêng biệt, các sự kiện tim mạch thiếu máu cục bộ xảy ra ở 11,1% bệnh nhân được điều trị kết hợp so với 14,2% với điều trị đơn độc (HR 0,76; CI 95% 0,39–1,48; P = .41). Các ước lượng điểm này có xu hướng thuận lợi cho điều trị kết hợp nhưng không chính xác và không đạt ý nghĩa thống kê.
Chảy máu là nguyên nhân chính gây hại. Chảy máu nặng và chảy máu lâm sàng có ý nghĩa không nặng xảy ra ở 19,5% bệnh nhân được gán vào nhóm điều trị kết hợp so với 8,6% trong nhóm điều trị đơn độc (HR 2,42; CI 95% 1,23–4,76; P = .008). Như vậy, việc bổ sung thuốc chống tiểu cầu gần như gấp đôi nguy cơ chảy máu trong dân số này.
Nói cách khác, chiến lược kết hợp tạo ra một giảm nhỏ, không đáng kể các sự kiện thiếu máu cục bộ trong khi gây ra tăng đáng kể, có ý nghĩa thống kê về chảy máu — không mang lại lợi ích ròng trên kết quả tổng hợp chính.
Chi tiết an toàn và xem xét nhóm phụ
Sự tăng chảy máu trong nhóm kết hợp bao gồm cả chảy máu nặng và chảy máu lâm sàng có ý nghĩa không nặng, đặc biệt quan trọng ở dân số lớn tuổi (độ tuổi trung bình >77) nơi ngay cả chảy máu không nặng cũng có thể gây nhập viện, truyền máu, hoặc ngừng điều trị hiệu quả. Báo cáo thử nghiệm không cho thấy một nhóm phụ rõ ràng trong đó lợi ích thiếu máu cục bộ rõ ràng vượt quá nguy cơ chảy máu, mặc dù sức mạnh cho phân tích nhóm phụ có ý nghĩa bị hạn chế.
Bình luận chuyên gia và so sánh với bằng chứng trước đây
ATIS-NVAF lấp đầy một khoảng trống bằng chứng quan trọng bằng cách trực tiếp kiểm tra việc bổ sung thường xuyên thuốc chống tiểu cầu vào chống đông ở bệnh nhân có sự kiện chỉ điểm là đột quỵ/TIA và cũng có bệnh tim mạch do xơ vữa. Kết quả chính của nó — không có lợi ích lâm sàng ròng và tăng chảy máu đáng kể — phù hợp với văn献综述显示，当在抗凝治疗中添加抗血小板药物时，出血风险增加而没有令人信服的缺血事件减少。
来自PCI和ACS人群的证据反复表明，通过谨慎管理，最小化双联或三联治疗的持续时间可以减少出血而不显著增加缺血事件。例如，WOEST（Lancet 2013）、PIONEER AF-PCI（NEJM 2016）、RE-DUAL PCI（NEJM 2017）和AUGUSTUS（NEJM 2019）等试验表明，较短或简化的方案（如抗凝药加单一P2Y12抑制剂）可以减少出血并支持PCI后的个体化双联治疗，而不是长时间的三联治疗。然而，这些研究针对的是不同的患者群体（PCI/ACS后），不能直接外推到卒中/TIA后的稳定脑血管疾病。
COMPASS试验（NEJM 2017）评估了低剂量利伐沙班加阿司匹林在稳定型动脉粥样硬化性疾病（无AF）中的应用，结果显示主要心血管事件较少但主要出血较多，这说明了缺血益处与出血之间的权衡。ATIS-NVAF的结果表明，在AF患者中——标准抗凝治疗已经解决了心源性栓塞问题——常规添加抗血小板治疗以针对动脉粥样硬化事件并不能明显改善净结果，并且显著增加了伤害。
优势和局限性
ATIS-NVAF的优势包括随机设计、多中心实施、纳入具有常见且临床重要的共病组合（卒中/TIA + AF + 动脉粥样硬化）的患者，以及结合缺血和出血的临床有意义终点，反映净临床效益。
局限性值得注意，影响解释。该试验是开放标签的，可能会影响某些结局的管理和报告，尽管主要出血和缺血事件通常是客观的。因无效而提前终止减少了统计功效，增加了对缺血结局点估计的不确定性。样本量（n=316）较小，且人口主要集中在日本，可能限制了对年轻或种族不同队列的推广。总结报告中未强调具体使用的抗血小板药物和抗凝药物类型/剂量；药物异质性可能影响效果。最后，随访仅限于2年——更长期的缺血和出血效应仍然不确定。
临床意义和实用建议
对于管理卒中/TIA、非瓣膜性AF和并发动脉粥样硬化疾病的患者的临床医生，ATIS-NVAF提供了随机证据，表明常规添加抗血小板药物到抗凝治疗中没有净临床效益，并且显著增加了出血风险。在大多数此类患者中，除非有其他明确的抗血小板治疗指征（最常见的是最近的ACS或PCI/支架植入，按照现代协议进行短期联合治疗并仔细减轻出血风险），否则单用抗凝治疗似乎是优选方案。
决策应个性化，平衡缺血风险（CHA2DS2-VASc、动脉粥样硬化疾病负担、近期冠脉干预）与出血风险（HAS-BLED、年龄、既往出血、合并用药）。当需要抗血小板药物时，临床医生应采用最短的有效持续时间，尽可能选择出血风险较低的药物，优化血压控制和胃保护，并定期重新评估需求。
研究空白和未来方向
关键未回答的问题包括：特定亚组（例如，高危颅内动脉粥样硬化狭窄、多次既往动脉粥样硬化血栓事件、广泛冠状动脉疾病）是否能获得明显的缺血益处以抵消出血；特定抗血小板药物或剂量策略是否可以调节风险-收益比；维生素K拮抗剂和直接口服抗凝药（DOACs）之间的差异如何影响联合治疗结果。更大规模、适当功效的随机试验和患者水平的荟萃分析可以澄清这些问题，分层的实用试验也可以根据斑块负荷和DOAC与VKA使用情况进行。
结论
ATIS-NVAF随机试验发现，在患有卒中或TIA、非瓣膜性AF和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，添加单一抗血小板药物到抗凝治疗中并未在2年内改善缺血事件和主要出血的综合结果，并且显著增加了出血。这些发现支持在没有其他强烈抗血小板治疗指征的情况下，将单用抗凝治疗作为这一人群的默认策略，并强调个体化风险评估和必要时短期、有针对性地使用联合方案。
资金来源和试验注册
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT03062319。资金来源在原始出版物（Okazaki et al., JAMA Neurology 2025）中有报告；读者应查阅全文以获取赞助详情和披露。
参考文献
1. Okazaki S, Tanaka K, Yazawa Y, et al.; ATIS-NVAF Trial Investigators. Optimal Antithrombotics for Ischemic Stroke and Concurrent Atrial Fibrillation and Atherosclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 Dec 1;82(12):1227-1234. doi:10.1001/jamaneurol.2025.3662.
2. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(14):1319-1330. doi:10.1056/NEJMoa1709118.
3. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomized, controlled trial (WOEST). Lancet. 2013 Mar 16;381(9872):1107-1115. doi:10.1016/S0140-6736(12)62022-7.
4. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al.; PIONEER AF-PCI Investigators. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016 Feb 18;374(6):512-523. doi:10.1056/NEJMoa1509249.
5. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al.; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(23):1513-1524. doi:10.1056/NEJMoa1708454.
6. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al.; AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1509-1524. doi:10.1056/NEJMoa1817083.
7. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498. doi:10.1093/eurheartj/ehaa612.
