Điểm nổi bật
- Nồng độ axit folic tăng cao được ghi nhận ở cả bệnh nhân hội chứng loạn sản tủy (Myelodysplastic Neoplasms, MDS) và mô hình chuột chuyển gen MDS NUP98-HOXD13, tương quan với mức độ nặng của bệnh.
- Quá trình FOLR2 chuyển vị vào nhân do axit folic cảm ứng đóng vai trò như một yếu tố phiên mã, làm tăng biểu hiện IRF2BP2 và gây rối loạn biệt hóa dòng hồng cầu.
- IRF2BP2 tăng điều hòa ức chế các yếu tố phiên mã dòng hồng cầu chủ chốt là GATA1 và KLF1, dẫn đến ngừng tạo hồng cầu và làm nặng thêm tình trạng thiếu máu trong MDS.
- Hạn chế axit folic trong khẩu phần hoặc nhắm trúng trục FOLR2-IRF2BP2 cho thấy là một hướng điều trị đầy hứa hẹn để kiểm soát tiến triển MDS.
Bối cảnh nghiên cứu
Các tân sinh loạn sản tủy (Myelodysplastic Neoplasms, MDS) là nhóm rối loạn tạo máu dòng vô tính không đồng nhất, được đặc trưng bởi tạo máu không hiệu quả và có xu hướng cao chuyển dạng thành bạch cầu tủy cấp (Acute Myeloid Leukemia, AML). Trên lâm sàng, MDS biểu hiện bằng nhiều mức độ giảm tế bào máu ngoại vi khác nhau, nổi bật là thiếu máu, làm suy giảm đáng kể chất lượng sống và tiên lượng của người bệnh. Axit folic, một vitamin thiết yếu cần cho tổng hợp DNA và tăng sinh tế bào, thường được bổ sung thường quy ở nhiều quần thể nhằm phòng ngừa thiếu hụt và các bệnh lý liên quan. Tuy nhiên, bằng chứng mới nổi cho thấy nồng độ axit folic vượt sinh lý có thể gây tác động bệnh lý, đặc biệt trong khoang tạo máu. Dù chuyển hóa folate có vai trò thiết yếu trong tạo máu, tác động cơ chế của tình trạng dư thừa axit folic lên quá trình sinh hồng cầu và tiến triển bệnh trong MDS vẫn chưa được hiểu đầy đủ, do đó cần được nghiên cứu chuyên sâu.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu do Yang và cộng sự thực hiện sử dụng cả mẫu bệnh phẩm người bệnh và mô hình chuột MDS đã được thiết lập vững chắc mang transgene NUP98-HOXD13 để khảo sát hậu quả chuyển hóa và phân tử của tình trạng dư thừa axit folic đối với sinh hồng cầu. Phương pháp chuyển hóa học không định hướng toàn diện được dùng để định lượng nồng độ axit folic trong huyết tương và mẫu tủy xương của bệnh nhân MDS và chuột chuyển gen. Các nghiên cứu can thiệp trên chuột MDS áp dụng điều chỉnh khẩu phần để tạo điều kiện dư thừa hoặc hạn chế axit folic. Các xét nghiệm chức năng tạo máu đánh giá mức độ thiếu máu, động học tế bào gốc và tiền thân tạo máu (Hematopoietic Stem/Progenitor Cells, HSPCs), cũng như trạng thái biệt hóa dòng hồng cầu. Các nghiên cứu cơ chế phân tử tập trung vào thụ thể axit folic FOLR2 và đồng điều hòa phiên mã IRF2BP2, khảo sát biểu hiện, vị trí khu trú và ảnh hưởng xuôi dòng của chúng lên các yếu tố phiên mã dòng hồng cầu quan trọng GATA1 và KLF1. Phân tích tiên lượng sử dụng các bộ dữ liệu biểu hiện gen của bệnh nhân.
Kết quả chính
Tác giả ghi nhận nồng độ axit folic tăng đáng kể ở cả mô hình chuột MDS và mẫu bệnh phẩm lâm sàng so với nhóm chứng. Dư thừa axit folic trong khẩu phần làm nặng rõ rệt tình trạng thiếu máu và các kiểu hình bệnh lý khác của MDS trong mô hình chuột, trong khi hạn chế axit folic cải thiện rõ rệt các biểu hiện này.
Về cơ chế, dư thừa axit folic gây chuyển vị FOLR2 vào nhân; vốn được biết là một chất vận chuyển folate ở màng, FOLR2 tại đây bộc lộ vai trò nhân chưa từng được ghi nhận trước đây như một yếu tố phiên mã. Thử nghiệm miễn dịch kết tủa nhiễm sắc chất cho thấy FOLR2 gắn vào vùng promoter của IRF2BP2, từ đó tăng điều hòa gen này khi có axit folic. Biểu hiện IRF2BP2 tăng sau đó ức chế các yếu tố phiên mã dòng hồng cầu GATA1 và KLF1, là những chất điều hòa trung tâm của biệt hóa dòng hồng cầu. Sự ức chế này làm ngừng hiệu quả quá trình sinh hồng cầu, góp phần làm thiếu máu nặng hơn ở chuột MDS phơi nhiễm với axit folic cao.
Phù hợp với dữ liệu từ chuột, phân tích phiên mã trên mẫu bệnh nhân MDS cho thấy mức IRF2BP2 trung bình đến cao có tương quan với kết cục lâm sàng xấu hơn, qua đó nhấn mạnh ý nghĩa bệnh lý của trục axit folic–FOLR2–IRF2BP2 trong bệnh ở người.
Ngoài ra, dư thừa axit folic còn thúc đẩy sự tăng sinh nhưng gây suy giảm chức năng của tế bào gốc và tiền thân tạo máu, cho thấy rối loạn điều hòa tạo máu phức tạp vượt ra ngoài ảnh hưởng lên riêng dòng hồng cầu.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này mở rộng hiểu biết về cách các yếu tố dinh dưỡng và chuyển hóa, đặc biệt là axit folic, có thể thúc đẩy các quá trình bệnh lý trong MDS vượt ra ngoài vai trò sinh lý kinh điển. Phát hiện FOLR2 có thể chuyển vị vào nhân để hoạt động như một yếu tố phiên mã là một thay đổi mô hình quan trọng, gợi ý cần tiếp tục khảo sát sinh học của thụ thể folate.
Nhắm trúng trục FOLR2-IRF2BP2 là một chiến lược điều trị mới, có thể kết hợp điều chỉnh chế độ ăn với các can thiệp phân tử nhằm phục hồi quá trình sinh hồng cầu hiệu quả trong MDS. Việc ứng dụng lâm sàng sẽ cần được xác nhận nghiêm ngặt trên các đoàn hệ bệnh nhân và phát triển các chất ức chế chọn lọc. Đồng thời, nghiên cứu nhấn mạnh tính hai mặt của việc bổ sung folate, cảnh báo không nên sử dụng axit folic liều cao một cách không chọn lọc ở bệnh nhân MDS.
Các hạn chế gồm cần làm rõ toàn bộ đường truyền tín hiệu và các đích xuôi dòng của IRF2BP2, cũng như xác nhận rằng việc hạn chế axit folic trong khẩu phần có thể được áp dụng an toàn mà không gây thiếu hụt. Tính khái quát ngoài các mô hình chuột chuyển gen NUP98-HOXD13 cũng cần được nghiên cứu thêm.
Kết luận
Công trình của Yang và cộng sự đã làm sáng tỏ một cơ chế bệnh sinh mới, theo đó dư thừa axit folic làm trầm trọng thêm suy giảm sinh hồng cầu trong MDS thông qua trục phiên mã FOLR2-IRF2BP2. Trục này gây rối loạn các chất điều hòa phiên mã hồng cầu chủ chốt và góp phần vào tạo máu không hiệu quả cùng thiếu máu, là những đặc điểm lâm sàng trung tâm của MDS. Các phát hiện này nhấn mạnh sự cân bằng then chốt của axit folic trong tạo máu và gợi ý rằng điều chỉnh hợp lý lượng axit folic hấp thu, cùng với điều biến có đích con đường FOLR2-IRF2BP2, có thể là các hướng điều trị đầy hứa hẹn nhằm cải thiện kết cục ở bệnh nhân tân sinh loạn sản tủy. Các nghiên cứu tương lai nên tập trung xác nhận lâm sàng những phát hiện này và khám phá các chiến lược điều trị phối hợp tích hợp can thiệp dinh dưỡng và phân tử.
Nguồn kinh phí và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ nghiên cứu từ những trung tâm nghiên cứu huyết học hàng đầu tham gia vào công trình. Thông tin chi tiết về nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng tiềm năng có thể được tra cứu trong hồ sơ công bố gốc (PMID: 42575953). Hiện chưa ghi nhận thử nghiệm lâm sàng nào đã được đăng ký cho can thiệp cụ thể này.
Tài liệu tham khảo
Yang C, Wang Y, Peng Y, Wang Z, Guo Z, Xiao X, Li H, Gong H, Hu B, Liu L, Fu M, Cao P, Yang X, Liu J, Nie L, Han X, Zhang J. The FOLR2-IRF2BP2 axis mediates erythropoiesis impairment by excess folic acid in myelodysplastic neoplasms. Leukemia. 2026 Aug 10. PMID: 42575953.
Các tài liệu bổ sung hỗ trợ về chuyển hóa axit folic và sinh hồng cầu trong các bệnh ác tính huyết học có thể tra cứu qua PubMed và các hướng dẫn huyết học – ung thư.