Điểm nổi bật
- Thử nghiệm pha 3 NEAT là nghiên cứu ngẫu nhiên lớn nhất đến nay đánh giá dexamethasone sodium phosphate được bao gói trong hồng cầu (erythrocyte-encapsulated dexamethasone sodium phosphate, eDSP) ở trẻ mắc chứng mất điều hòa giãn mạch (ataxia telangiectasia, A-T), tập trung cụ thể vào nhóm tuổi 6–9 tuổi.
- Mặc dù có hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp thuận lợi, eDSP không đạt được cải thiện có ý nghĩa thống kê về chức năng thần kinh được đánh giá bằng Rescored Modified International Cooperative Ataxia Rating Scale (RmICARS) sau 6 tháng.
- Dữ liệu pha 3 trước đó từ thử nghiệm ATTeST cũng ủng hộ tính an toàn, nhưng đồng thời cho thấy không có lợi ích thần kinh có ý nghĩa ở cả liều thấp và liều cao.
- Các nghiên cứu dược động học xác nhận sự phóng thích dexamethasone kéo dài từ hồng cầu, cho thấy tiềm năng cung cấp corticosteroid trong thời gian dài mà không gây tác dụng bất lợi toàn thân.
Bối cảnh
Mất điều hòa giãn mạch (ataxia telangiectasia, A-T) là một bệnh lý đa hệ thống hiếm gặp, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, do đột biến gen ATM gây ra, đặc trưng bởi thoái hóa tiểu não tiến triển, suy giảm miễn dịch và tăng nguy cơ mắc ác tính. Về mặt thần kinh, A-T biểu hiện bằng mất điều hòa tiến triển, chứng thất điều vận nhãn (oculomotor apraxia) và các rối loạn vận động, làm suy giảm nghiêm trọng chất lượng sống của bệnh nhi. Hiện chưa có liệu pháp điều chỉnh tiến triển bệnh nào được phê duyệt; điều trị triệu chứng vẫn là tiêu chuẩn hiện hành. Corticosteroid đã được nghiên cứu trong nhiều thập kỷ do tiềm năng kháng viêm và bảo vệ thần kinh, nhưng việc áp dụng rộng rãi bị hạn chế bởi ức chế tuyến thượng thận và tái phát triệu chứng khi ngừng thuốc. Kỹ thuật bao gói dexamethasone sodium phosphate trong hồng cầu (eDSP) được phát triển nhằm tạo ra sự phóng thích thuốc kéo dài, giảm phơi nhiễm toàn thân và hạn chế tác dụng bất lợi.
Nội dung chính
Quá trình phát triển bằng chứng theo thời gian
Nghiên cứu lâm sàng về eDSP trong A-T bắt đầu từ các nghiên cứu thăm dò, cho thấy khả năng bao gói dexamethasone trong hồng cầu tự thân bằng Hệ thống EryDex (EryDex System, EDS). Phân tích dược động học ở người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy dexamethasone được phóng thích kéo dài tới 35 ngày sau truyền, với thời gian sống của hồng cầu chấp nhận được và độc tính tối thiểu (Rusconi et al., 2018, PMCID: 29031409).
Trên cơ sở đó, thử nghiệm pha 3 ATTeST (Russo et al., 2024) đã tuyển chọn trẻ từ ≥6 tuổi có mức độ tổn thương thần kinh nhẹ đến trung bình và còn khả năng đi lại bảo tồn. Thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược này so sánh dexamethasone nội hồng cầu liều thấp và liều cao với giả dược trong 6 tháng. Mặc dù có xu hướng cải thiện thần kinh được đo bằng modified International Cooperative Ataxia Rating Scale (mICARS), cả liều thấp lẫn liều cao đều không cho thấy lợi ích có ý nghĩa thống kê so với giả dược, với giá trị p khoảng 0,076.
Thử nghiệm NEAT, được công bố gần đây (Russo et al., 2026, PMID: 42600624), mở rộng đánh giá này và tập trung cụ thể vào nhóm tuổi 6–9 tuổi, với giả thuyết rằng đáp ứng có thể cao hơn ở giai đoạn bệnh sớm. Nghiên cứu bao gồm 105 người tham gia được phân ngẫu nhiên vào nhóm eDSP hoặc giả dược, với điều trị truyền tĩnh mạch mỗi 21–30 ngày trong tổng số 6 liều; kết quả một lần nữa không cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê về điểm RmICARS sau 6 tháng (chênh lệch trung bình bình phương bé nhất -1,30; KTC 95% -2,77 đến 0,18; p=0,085). Cả hai thử nghiệm đều duy trì che giấu kép nghiêm ngặt và sử dụng phân tích theo nguyên tắc intention-to-treat.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
Trong các thử nghiệm NEAT và ATTeST, eDSP cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi. Các biến cố bất lợi (adverse events, AEs) xảy ra thường xuyên nhưng chủ yếu ở mức độ nhẹ và cân bằng giữa hai nhánh eDSP và giả dược. Các biến cố mới xuất hiện trong quá trình điều trị thường gặp gồm nôn, sốt (pyrexia), ngứa, viêm mũi họng, ho, đau đầu và mệt mỏi. Quan trọng là không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị hoặc tử vong trong cả hai nghiên cứu. Theo dõi xét nghiệm không cho thấy ảnh hưởng đáng kể lên các chỉ số tăng trưởng, chức năng chuyển hóa hoặc nội tiết, hay mật độ khoáng xương, qua đó giải quyết các lo ngại trước đây liên quan đến sử dụng corticosteroid toàn thân.
Góc nhìn cơ chế và chuyển dịch lâm sàng
Kỹ thuật bao gói trong hồng cầu tận dụng hồng cầu như một phương tiện vận chuyển sinh học, cho phép phóng thích dexamethasone từ từ, từ đó có thể điều biến viêm thần kinh và làm chậm thoái hóa thần kinh trong A-T. Đặc tính dược động học kéo dài có thể cho phép giảm tần suất dùng thuốc và hạn chế tác dụng phụ toàn thân thường gặp với các phác đồ corticosteroid thông thường. Tuy nhiên, việc không quan sát được cải thiện thần kinh có thể đo lường một cách có ý nghĩa thống kê sau 6 tháng cho thấy либо quá trình thoái hóa thần kinh trong A-T cần thời gian điều trị dài hơn để đạt lợi ích lâm sàng, либо chỉ riêng điều biến viêm qua corticosteroid là chưa đủ. Việc NEAT nhắm đích theo độ tuổi gợi ý có thể tồn tại một “cửa sổ phát triển” cho can thiệp, tuy nhiên điều này vẫn chưa được xác nhận.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm NEAT củng cố các quan sát trước đây từ ATTeST, nhấn mạnh rằng dexamethasone sodium phosphate được bao gói trong hồng cầu và dùng đường tĩnh mạch là an toàn nhưng không mang lại cải thiện thần kinh ngắn hạn có ý nghĩa ở trẻ 6–9 tuổi mắc A-T. Những kết quả này đặt ra thách thức đối với các nghiên cứu mở trước đây và các báo cáo kinh nghiệm đơn lẻ vốn gợi ý lợi ích của corticosteroid, đồng thời nhấn mạnh tầm quan trọng then chốt của các thử nghiệm đối chứng giả dược trong các bệnh thoái hóa thần kinh hiếm gặp.
Một số yếu tố có thể góp phần vào kết quả âm tính: thời gian thử nghiệm 6 tháng có thể chưa đủ để phát hiện thay đổi có ý nghĩa trên thang đánh giá thất điều tiểu não; bệnh sinh của A-T liên quan đến khiếm khuyết sửa chữa DNA và stress oxy hóa phức tạp mà corticosteroid đơn độc không thể giải quyết đầy đủ; và mặc dù cỡ mẫu tương đối lớn, lực thống kê vẫn có thể bị hạn chế do tính dị hợp kiểu hình của bệnh.
Cơ chế phóng thích kéo dài vẫn hấp dẫn về mặt an toàn, vì giúp tránh ức chế tuyến thượng thận và các tác dụng kiểu Cushing. Trong tương lai, có thể cần các chiến lược đa mô thức kết hợp thuốc kháng viêm với các liệu pháp bảo vệ thần kinh hoặc liệu pháp gen. Ngoài ra, cần các thước đo kết cục lâm sàng có độ nhạy cao đối với tiến triển bệnh và tác dụng can thiệp, có thể bao gồm dấu ấn sinh học hoặc các chỉ số chẩn đoán hình ảnh thần kinh.
Các khuyến cáo quản lý A-T hiện vẫn ưu tiên chăm sóc hỗ trợ, tập trung vào suy giảm miễn dịch và hỗ trợ dinh dưỡng. Mặc dù corticosteroid thông qua bao gói trong hồng cầu hiện chưa làm thay đổi tiến triển suy giảm thần kinh, hồ sơ an toàn của chúng có thể biện minh cho việc tiếp tục nghiên cứu, đặc biệt ở quần thể trẻ hơn hoặc trong các phác đồ phối hợp.
Kết luận
Thử nghiệm pha 3 NEAT là một đánh giá quy mô lớn mang tính cột mốc đối với hệ thống đưa corticosteroid mới ở trẻ mắc mất điều hòa giãn mạch, xác nhận tính an toàn nhưng không chứng minh được hiệu quả thần kinh có ý nghĩa ở nhóm tuổi mục tiêu. Khi tích hợp với bằng chứng pha 3 trước đó và các nghiên cứu dược động học, những phát hiện này làm nổi bật các thách thức của can thiệp điều trị trong bệnh lý tiến triển này. Nghiên cứu trong tương lai cần ưu tiên thời gian theo dõi dài hơn, can thiệp sớm hơn và các liệu pháp phối hợp có cơ sở cơ chế vững chắc nhằm cải thiện kết cục lâm sàng. Việc không ghi nhận tác dụng bất lợi nghiêm trọng ủng hộ tiếp tục khảo sát eDSP như một thành phần trong các chiến lược điều trị mở rộng hơn.
Tài liệu tham khảo
- Russo S, Zielen S, Pietrucha B, et al. Neurological effects of encapsulated dexamethasone sodium phosphate in children aged 6-9 years with ataxia telangiectasia (NEAT): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Child Adolesc Health. 2026 Aug 14;S2352-4642(26)00125-2. PMID: 42600624.
- Russo S, Pietrucha B, Kornmann O, et al. Safety and efficacy of intra-erythrocyte dexamethasone sodium phosphate in children with ataxia telangiectasia (ATTeST): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2024 Sep;23(9):871-882. PMID: 39152028.
- Rusconi F, Badolato R, Montella S, et al. A Study of the Pharmacokinetic Properties and the In Vivo Kinetics of Erythrocytes Loaded With Dexamethasone Sodium Phosphate in Healthy Volunteers. Transfus Med Rev. 2018 Apr;32(2):102-110. PMID: 29031409.