Tổng quan
Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược được thực hiện tại Úc đã tìm thấy rằng diacerein, một chất ức chế interleukin-1β (IL-1β), không cải thiện đáng kể đau khớp gối trong 24 tuần so với giả dược ở bệnh nhân bị viêm khớp gối (OA) có triệu chứng và có viêm dịch màng hoạt dịch được xác nhận bằng MRI. Mặc dù diacerein được cho là phù hợp với kiểu hình viêm của OA, nhưng sự chênh lệch trung bình giữa các nhóm về giảm đau chỉ là -1.3 mm trên thang đo thị giác tương tự 100 mm (VAS), không đạt đến ngưỡng cải thiện lâm sàng tối thiểu là 15 mm. Ngoài ra, diacerein còn liên quan đến tỷ lệ mắc các tác dụng phụ tiêu hóa cao hơn đáng kể, đặc biệt là tiêu chảy, ảnh hưởng đến gần 40% nhóm điều trị. Những phát hiện này thách thức tính hữu ích lâm sàng của diacerein trong việc quản lý viêm khớp gối.
Nền tảng: Thách thức của kiểu hình viêm trong viêm khớp gối
Viêm khớp gối (OA) vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây khuyết tật toàn cầu, được đặc trưng bởi sự suy thoái sụn, tái tạo xương dưới sụn và viêm mãn tính mức độ nhẹ. Mặc dù phổ biến, nhưng các lựa chọn điều trị dược lý cho OA rất hạn chế, thường chỉ giới hạn ở việc giảm triệu chứng bằng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) hoặc corticosteroid tiêm vào khớp, cả hai đều có những lo ngại về an toàn lâu dài. Trong những năm gần đây, cộng đồng y tế đã chuyển hướng sang cách tiếp cận dựa trên kiểu hình, nhận ra rằng OA không phải là một bệnh đơn nhất mà là một tập hợp các tiểu loại riêng biệt. Một tiểu loại như vậy là kiểu hình viêm, được đặc trưng bởi viêm dịch và màng hoạt dịch, thường đi kèm với đau nặng hơn và tiến triển cấu trúc nhanh hơn.
Trung tâm của quá trình viêm này là cytokine interleukin-1β (IL-1β), một chất trung gian mạnh mẽ của sự phân giải sụn và viêm màng hoạt dịch. Diacerein, một dẫn xuất anthraquinone, hoạt động như một chất ức chế IL-1β và đã được tiếp thị ở một số nước như một loại thuốc điều trị chậm cho viêm khớp (SYSADOA). Mặc dù một số nghiên cứu trước đây và meta-phân tích đề xuất một lợi ích nhỏ, nhưng bằng chứng đã không nhất quán, và các cơ quan quản lý như Cơ quan Dược phẩm châu Âu (EMA) đã từng hạn chế việc sử dụng do lo ngại về an toàn liên quan đến tiêu chảy nặng và rối loạn gan. Thử nghiệm này nhằm mục đích cung cấp câu trả lời cuối cùng bằng cách nhắm mục tiêu cụ thể vào dân số có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ việc ức chế IL-1β: những người có viêm dịch màng hoạt dịch được xác nhận bằng MRI.
Thiết kế nghiên cứu: Nhắm mục tiêu viêm dịch màng hoạt dịch bằng ức chế IL-1β
Nghiên cứu là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược được thực hiện tại bốn trung tâm chuyên khoa ở Úc. Từ tháng 6 năm 2019 đến tháng 9 năm 2022, các nhà nghiên cứu đã sàng lọc và đăng ký 262 người tham gia đáp ứng các tiêu chí lâm sàng của viêm khớp gối và có đau khớp gối đáng kể (ít nhất 40 mm trên thang đo thị giác tương tự 100 mm) cùng với viêm dịch màng hoạt dịch được xác nhận bằng MRI. Sự bao gồm hình ảnh MRI là một lựa chọn thiết kế quan trọng, đảm bảo rằng dân số nghiên cứu đại diện cụ thể cho kiểu hình viêm của bệnh.
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận 50 mg diacerein mỗi ngày một lần hoặc giả dược giống hệt nhau trong hai tuần đầu tiên. Nếu thuốc được dung nạp tốt, liều lượng sẽ được tăng lên 50 mg hai lần mỗi ngày cho phần còn lại của thử nghiệm kéo dài 24 tuần. Giai đoạn tăng liều này được thiết kế để giảm bớt các tác dụng phụ tiêu hóa đã biết của thuốc. Điểm kết thúc chính là sự thay đổi về đau khớp gối trong 24 tuần, được đo bằng VAS (0-100 mm). Các kết quả thứ cấp bao gồm sự thay đổi về chức năng vận động, chất lượng cuộc sống và thay đổi cấu trúc trên MRI, mặc dù tập trung chủ yếu vào trải nghiệm lâm sàng của đau.
Các phát hiện chính: Hiệu quả và an toàn
Kết quả của thử nghiệm rõ ràng về sự thiếu vượt trội của diacerein so với giả dược. Trong số 262 người tham gia được ngẫu nhiên hóa (trung bình 54.9 tuổi; 56.1% nữ), 231 người hoàn thành toàn bộ theo dõi 24 tuần, phản ánh tỷ lệ giữ người tham gia cao trong một nghiên cứu OA dài hạn.
Điểm kết thúc chính: Giảm đau
Cả hai nhóm đều trải qua sự giảm đau trong 24 tuần; tuy nhiên, không có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa chúng. Nhóm diacerein có sự giảm đau trung bình là -19.9 mm, trong khi nhóm giả dược có sự giảm đau là -18.6 mm. Sự chênh lệch trung bình giữa các nhóm là -1.3 mm (khoảng tin cậy 95%, -9.8 đến 7.3). Với ngưỡng cải thiện lâm sàng tối thiểu (MCII) được định nghĩa trước cho VAS là 15 mm, sự chênh lệch 1.3 mm không chỉ không có ý nghĩa thống kê mà còn không có ý nghĩa lâm sàng. Dữ liệu cho thấy sự cải thiện được quan sát trong cả hai nhóm có thể là do hiệu ứng giả dược hoặc sự dao động tự nhiên của các triệu chứng OA thay vì tác dụng dược lý của thuốc.
An toàn và khả năng dung nạp
Dữ liệu an toàn tiết lộ một gánh nặng đáng kể về các sự cố bất lợi trong nhóm diacerein. Các triệu chứng tiêu hóa được báo cáo bởi 41.7% người tham gia trong nhóm diacerein so với 25.4% trong nhóm giả dược. Tiêu chảy là lời phàn nàn phổ biến nhất, xảy ra ở 38.6% những người dùng diacerein so với 22.3% trong nhóm giả dược. Ngoài ra, 9.8% người tham gia dùng diacerein báo cáo thay đổi màu nước tiểu (chromaturia), một tác dụng phụ biết đến nhưng vô hại của các chất chuyển hóa của thuốc. Mặc dù không có tín hiệu an toàn mới nghiêm trọng nào được xác định, nhưng tỷ lệ tiêu chảy cao vẫn là một rào cản đáng kể đối với tuân thủ của bệnh nhân và chất lượng cuộc sống trong quá trình điều trị.
Bình luận chuyên gia: Đánh giá sự thất bại của diacerein
Sự thất bại của diacerein trong thử nghiệm được thiết kế tốt này đặt ra những câu hỏi quan trọng về vai trò của IL-1β trong viêm khớp. Lý thuyết cho rằng kiểu hình viêm nên đáp ứng với ức chế IL-1β. Tuy nhiên, kết quả này phù hợp với các thất bại nổi bật khác của các chất ức chế IL-1 trong OA, chẳng hạn như các nghiên cứu về canakinumab và lutikizumab. Những kết quả này cho thấy rằng mặc dù IL-1β có mặt trong dịch màng hoạt dịch của bệnh nhân OA, nhưng nó có thể không phải là động lực chính của trải nghiệm đau chủ quan, hoặc có thể ức chế toàn thân không đủ để đạt được nồng độ điều trị trong sụn không mạch máu và màng hoạt dịch.
Tính hợp lý cơ chế vs. Thực tế lâm sàng
Một giải thích có thể cho kết quả của thử nghiệm là đau trong viêm khớp gối có nhiều yếu tố, bao gồm sự nhạy cảm ngoại vi, sự nhạy cảm trung ương và tổn thương cấu trúc không thể đảo ngược bằng liệu pháp chống viêm đơn thuần. Ngay cả ở bệnh nhân có viêm dịch màng hoạt dịch, đau có thể do các yếu tố cơ học hoặc các cytokine khác (như TNF-alpha hoặc IL-6) mà diacerein không giải quyết đầy đủ. Ngoài ra, hiệu ứng giả dược trong các thử nghiệm OA rất mạnh, thường che lấp lợi ích của các biện pháp điều trị hoạt tính trừ khi kích thước hiệu ứng là đáng kể.
Hạn chế và khả năng tổng quát hóa
Nghiên cứu mạnh mẽ trong việc sử dụng MRI để tuyển chọn người tham gia, là một ưu điểm so với các thử nghiệm cũ hơn chỉ dựa vào tiêu chuẩn X-quang hoặc lâm sàng. Tuy nhiên, thời gian 24 tuần, mặc dù đủ để đánh giá giảm triệu chứng, có thể chưa đủ để quan sát các hiệu ứng sửa đổi bệnh cấu trúc (DMOAD). Tuy nhiên, vì chỉ định chính của diacerein trong thực hành lâm sàng là quản lý đau, sự thiếu hiệu quả trong điểm kết thúc này là một đòn mạnh đối với lý do lâm sàng của nó.
Tóm tắt và ý nghĩa lâm sàng
Tóm lại, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này cho thấy diacerein không hiệu quả hơn giả dược trong việc giảm đau khớp gối ở bệnh nhân có OA có triệu chứng và viêm được xác nhận bằng MRI. Lợi ích lý thuyết nhỏ của ức chế IL-1β không chuyển hóa thành thực tế lâm sàng, và tỷ lệ mắc các tác dụng phụ tiêu hóa cao làm giảm thêm giá trị của thuốc. Đối với các bác sĩ lâm sàng, những phát hiện này cho thấy diacerein không nên được khuyến nghị làm phương pháp điều trị chính cho đau khớp gối ở dân số này. Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào các con đường thay thế hoặc hệ thống giao phó chống viêm cục bộ hơn trong viêm khớp.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Hội đồng Nghiên cứu Y tế và Y tế Quốc gia Úc (NHMRC). Thử nghiệm đã được đăng ký với Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng Úc và New Zealand (ACTRN12618001656224). Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích tài chính nào ảnh hưởng đến việc thực hiện nghiên cứu này.
Tài liệu tham khảo
1. Aitken D, Cai G, Hill CL, et al. Diacerein for Knee Osteoarthritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. Published online March 02, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.8237.
2. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(3):363-388.
3. Bruyère O, Honvo G, Veronese N, et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):337-350.
