Điểm nổi bật
- Dapirolizumab pegol, một mảnh Fab’ kháng CD40 ligand đã được PEGyl hóa, cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc cải thiện hoạt tính bệnh ở lupus ban đỏ hệ thống (SLE) mức độ vừa đến nặng sau 48 tuần.
- Thử nghiệm pha 3 PHOENYCS GO đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược với quy mô lớn đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment (BICLA) cao hơn với dapirolizumab so với giả dược.
- Các mô hình dược động học và quan hệ phơi nhiễm–đáp ứng ủng hộ việc duy trì phơi nhiễm thuốc liên tục là yếu tố quan trọng để bảo tồn đáp ứng lâm sàng.
- Các nghiên cứu pha 1/2 trước đó cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi, không làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối, vốn là mối quan ngại đã biết đối với các liệu pháp nhắm đích CD40 ligand.
Bối cảnh
Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus, SLE) là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính, tổn thương đa cơ quan, cùng biểu hiện lâm sàng và bệnh sinh miễn dịch rất dị hợp. Mặc dù đã có những tiến bộ trong điều trị ức chế miễn dịch và các liệu pháp sinh học, nhiều bệnh nhân mắc bệnh mức độ vừa đến nặng vẫn xuất hiện đợt bùng phát và tổn thương cơ quan tiến triển, cho thấy nhu cầu về các liệu pháp nhắm đích mới có hiệu quả và khả năng dung nạp tốt hơn.
Tương tác giữa CD40 và CD40 ligand (CD40L, hay CD154) đóng vai trò trung tâm trong hoạt hóa tế bào B, trình diện kháng nguyên và sản xuất cytokine tiền viêm, qua đó thúc đẩy hình thành tự kháng thể và tổn thương mô qua trung gian phức hợp miễn dịch trong SLE. Vì vậy, ức chế CD40L được xem là một chiến lược điều hòa miễn dịch đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, các kháng thể kháng CD40L trước đây đã bị dừng phát triển do lo ngại về an toàn, bao gồm biến cố thuyên tắc huyết khối. Dapirolizumab pegol là một mảnh Fab’ được PEGyl hóa nhắm đích CD40L, được thiết kế nhằm giảm các nguy cơ này trong khi vẫn duy trì hiệu quả điều hòa miễn dịch.
Nội dung chính
Diễn tiến theo thời gian của bằng chứng về Dapirolizumab Pegol trong SLE
Nghiên cứu đầu tiên trên người và pha 1
Hồ sơ an toàn, dược động học (pharmacokinetic, PK) và sinh miễn dịch ban đầu của CDP7657 (dapirolizumab pegol) đã được đánh giá trong một nghiên cứu pha 1 ngẫu nhiên, mù đôi, tăng liều đơn ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân SLE (Lafite et al., Lupus 2015, PMID: 25784719). Nghiên cứu cho thấy PK tỷ lệ theo liều, không ghi nhận biến cố thuyên tắc huyết khối nghiêm trọng hay tín hiệu an toàn mới, qua đó ủng hộ việc tiếp tục phát triển lâm sàng.
Đánh giá pha 1b/2a
Một thử nghiệm pha 1b ngẫu nhiên kéo dài 32 tuần (NCT01764594) đã đánh giá việc dùng dapirolizumab pegol đường tĩnh mạch lặp lại ở bệnh nhân SLE có tiền sử kháng thể kháng DNA chuỗi kép hoặc kháng thể kháng nhân (Ding et al., Ann Rheum Dis 2017, PMID: 28780512). Mặc dù quy mô nhỏ, nghiên cứu này ghi nhận điểm số hoạt tính bệnh được cải thiện theo BICLA và SLE Responder Index (SRI-4) so với giả dược, cùng với những thay đổi biểu hiện gen phù hợp với ức chế CD40L. Không ghi nhận mối lo ngại an toàn nghiêm trọng nào.
Nghiên cứu liều–đáp ứng pha 2b
Thử nghiệm RISE (NCT02804763), một nghiên cứu pha 2b ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, đã đánh giá nhiều mức liều (6, 24, 45 mg/kg) của dapirolizumab pegol ở bệnh nhân người lớn mắc SLE hoạt động mức độ vừa đến nặng (Isenberg et al., Rheumatology Oxford 2021, PMID: 33956056). Mặc dù mục tiêu chính là xác lập mối quan hệ liều–đáp ứng dựa trên tỷ lệ đáp ứng BICLA tại tuần 24 chưa đạt được một cách chính thức, tất cả các nhóm điều trị đều cho thấy cải thiện lâm sàng và miễn dịch học so với giả dược. Hồ sơ an toàn vẫn thuận lợi với tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng thấp.
Dược động học quần thể và phân tích phơi nhiễm–đáp ứng
Nghiên cứu năm 2023 này (Franklin et al., J Clin Pharmacol 2023, PMID: 36453450) đã mô tả PK của dapirolizumab pegol và xây dựng mô hình quan hệ phơi nhiễm–đáp ứng. Kết quả cho thấy dược động học tỷ lệ theo liều, phù hợp với một mảnh kháng thể PEGyl hóa. Nồng độ thuốc duy trì trong huyết tương có liên quan đến việc bảo tồn đáp ứng BICLA, nhấn mạnh sự cần thiết của chế độ dùng liên tục để đạt kết quả lâm sàng tối ưu.
Thử nghiệm pha 3 PHOENYCS GO
Thử nghiệm pha 3 PHOENYCS GO mang tính bước ngoặt (NCT04294667), được công bố trên The Lancet (Lafita et al., 2026, PMID: 42214397), đã tuyển chọn 321 bệnh nhân SLE hoạt động mức độ vừa đến nặng tại 177 trung tâm ở 25 quốc gia. Bệnh nhân được dùng dapirolizumab pegol truyền tĩnh mạch 24 mg/kg hoặc giả dược mỗi 4 tuần, phối hợp với điều trị tiêu chuẩn, trong 48 tuần. Tiêu chí đánh giá chính là đáp ứng BICLA tại tuần 48 đã đạt được, với tỷ lệ đáp ứng 50% ở nhóm dapirolizumab so với 35% ở nhóm giả dược (p=0.011). Nhánh điều trị cũng cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi: biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ít hơn (10% so với 15%), với tỷ lệ phản ứng quá mẫn và nhiễm trùng nghiêm trọng thấp. Một trường hợp nhồi máu cơ tim và một trường hợp tử vong (nhiễm khuẩn huyết liên quan đến hoại thư) xảy ra ở nhánh điều trị nhưng là các biến cố đơn lẻ. Các kết quả này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ việc bổ sung dapirolizumab pegol vào điều trị thường quy để cải thiện kiểm soát bệnh SLE.
Nhận định cơ chế và ý nghĩa chuyển dịch
Bằng cách ức chế chọn lọc CD40L, dapirolizumab pegol làm gián đoạn các con đường then chốt tham gia hoạt hóa tế bào B, đồng kích thích tế bào T và trưởng thành tế bào tua, mà không làm cạn kiệt hoàn toàn tế bào miễn dịch. Sự điều hòa miễn dịch có đích này có thể làm giảm sản xuất tự kháng thể và các thác phản ứng viêm thúc đẩy bệnh sinh SLE, với mức độ ức chế miễn dịch toàn thân thấp hơn. PEGyl hóa kéo dài thời gian bán thải trong huyết tương, cho phép dùng thuốc hàng tháng, từ đó cải thiện tuân thủ điều trị và duy trì kiểm soát miễn dịch.
Bình luận chuyên gia
Nhìn chung, các nghiên cứu này cho thấy một mô hình điều trị đang phát triển nhằm vào trục CD40-CD40L trong SLE, khắc phục các giới hạn an toàn trước đây liên quan đến kháng thể kháng CD40L. Thử nghiệm pha 3 PHOENYCS GO xác lập dapirolizumab pegol như một liệu pháp sinh học bổ trợ đầy hứa hẹn cho các phác đồ tiêu chuẩn, mang lại cải thiện có ý nghĩa về hoạt tính bệnh sau 1 năm với hồ sơ an toàn có thể kiểm soát.
Các khuyến cáo điều trị SLE hiện hành, bao gồm của EULAR và ACR (cập nhật 2020), đều ghi nhận nhu cầu về các liệu pháp sinh học nhắm đích bên cạnh thuốc ức chế miễn dịch cổ điển và corticosteroid. Mặc dù các thuốc như belimumab và anifrolumab đã được phê duyệt, dapirolizumab pegol cung cấp một cơ chế tác dụng khác biệt, có thể hữu ích cho bệnh nhân bệnh kháng trị hoặc mức độ vừa đến nặng, bao gồm cả những trường hợp kiểm soát chưa đầy đủ bằng điều trị chuẩn.
Các hạn chế bao gồm quần thể nghiên cứu chủ yếu là nữ giới, điều này phù hợp với đặc điểm của SLE nhưng vẫn cần thêm nghiên cứu ở các nhóm nhân khẩu học đa dạng hơn. An toàn dài hạn, đặc biệt là nguy cơ thuyên tắc huyết khối, và hiệu quả trong thực hành thực tế vẫn cần được làm rõ đầy đủ qua giám sát sau lưu hành và dữ liệu từ cơ sở đăng ký. Ngoài ra, các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng có thể giúp tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân.
Kết luận
Dapirolizumab pegol là một chiến lược điều trị mới và hiệu quả trong SLE, được xác nhận qua các thử nghiệm lâm sàng theo từng giai đoạn, với kết quả pha 3 dương tính cho thấy cải thiện hoạt tính bệnh sau 48 tuần. Hồ sơ an toàn và cơ chế tác dụng thuận lợi của thuốc ủng hộ việc tiếp tục tích hợp vào các thuật toán điều trị SLE. Nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào hiệu quả dài hạn, an toàn và xác định những bệnh nhân có thể thu được lợi ích tối ưu.
Tài liệu tham khảo
- Lafita FR, Schattner A, ACP Journal Club Editorial Team at McMaster University. In SLE, adding dapirolizumab pegol vs. placebo to usual care improved disease activity at 48 wk. Ann Intern Med. 2026 Sep 1;179(9):JC106. PMID: 42673588
- Lafita FR, et al. Efficacy and safety of the CD40 ligand inhibitor dapirolizumab pegol in systemic lupus erythematosus (PHOENYCS GO): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2026 Jun 6;407(10545):2291-2304. PMID: 42214397
- Franklin J, et al. Population Pharmacokinetics and Exposure-Response for Dapirolizumab Pegol From a Phase 2b Trial in Patients With Systemic Lupus Erythematosus. J Clin Pharmacol. 2023 Apr;63(4):435-444. PMID: 36453450
- Isenberg D, et al. Phase 2, randomized, placebo-controlled trial of dapirolizumab pegol in patients with moderate-to-severe active systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2021 Nov 3;60(11):5397-5407. PMID: 33956056
- Ding L, et al. Repeated administration of dapirolizumab pegol in a randomized phase I study is well tolerated and accompanied by improvements in disease activity in SLE. Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76(11):1837-44. PMID: 28780512
- Lafite FR, et al. First-in-human trial of the safety, pharmacokinetics and immunogenicity of a PEGylated anti-CD40L antibody fragment (CDP7657) in healthy individuals and patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2015 Sep;24(10):1045-56. PMID: 25784719
