Điểm nổi bật
Nghiên cứu đoàn hệ toàn quốc dựa trên sổ đăng ký tại Thụy Điển này đánh giá mối liên quan giữa điều trị bằng chất chủ vận thụ thể peptide giống glucagon-1 (Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA) và nguy cơ bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước (Anterior Ischemic Optic Neuropathy, AION) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. So với nhóm khởi trị chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose-2 (Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT-2 inhibitor), người dùng GLP-1RA có nguy cơ tương đối AION gần như tăng gấp đôi trong 1 năm, nhưng tỷ lệ biến cố tuyệt đối rất thấp. Sau khi hiệu chỉnh nhiễu bằng cách giới hạn ở bệnh nhân đang dùng metformin tại thời điểm ban đầu, chênh lệch và tỷ số nguy cơ giảm xuống, gợi ý rằng nhiễu còn sót lại liên quan đến mức độ nặng của đái tháo đường có thể đã ảnh hưởng đến kết quả.
Các phát hiện chính:
1. Nguy cơ tuyệt đối AION sau 1 năm là 0,04% ở người dùng GLP-1RA so với 0,02% ở người dùng SGLT-2 inhibitor.
2. Tỷ số nguy cơ AION là 1,93 (KTC 95%, 1,00 đến 3,73), nghiêng về nhóm SGLT-2 inhibitor so với GLP-1RA.
3. Việc giới hạn phân tích ở bệnh nhân dùng metformin tại thời điểm ban đầu làm giảm rõ rệt chênh lệch và tỷ số nguy cơ, cho thấy có nhiễu.
4. Số lượng biến cố thấp, và khả năng khái quát cho người dùng GLP-1RA không mắc đái tháo đường còn hạn chế.
Bối cảnh nghiên cứu
Chất chủ vận thụ thể GLP-1 được sử dụng rộng rãi trong kiểm soát đái tháo đường type 2, với lợi ích về kiểm soát đường huyết và giảm nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, các quan ngại về an toàn liên quan đến biến cố bất lợi ở mắt hiếm gặp đã xuất hiện, bao gồm các báo cáo gợi ý mối liên quan giữa sử dụng GLP-1RA và bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước (AION), một nguyên nhân gây mất thị lực đột ngột, không đau do thiếu máu cục bộ ở đầu dây thần kinh thị giác. AION chủ yếu bao gồm thể không do viêm động mạch (Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy, NAION), có liên quan đến các yếu tố nguy cơ mạch máu thường gặp ở bệnh đái tháo đường. Việc hiểu rõ liệu điều trị bằng GLP-1RA có làm tăng nguy cơ AION hay không có ý nghĩa quan trọng đối với quyết định lâm sàng và tư vấn người bệnh.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là nghiên cứu đoàn hệ toàn quốc, dựa trên sổ đăng ký, được thực hiện tại Thụy Điển trong giai đoạn 2013 đến 2024. Quần thể nghiên cứu bao gồm bệnh nhân trưởng thành mắc đái tháo đường type 2 khởi trị bằng GLP-1RA hoặc SGLT-2 inhibitor trong thời gian nghiên cứu. Dựa trên các sổ đăng ký bệnh nhân và kê đơn toàn quốc, các nhà nghiên cứu xác định người dùng mới của các thuốc này và theo dõi các trường hợp mới mắc AION được ghi nhận trong sổ đăng ký bệnh nhân quốc gia.
Nhóm so sánh là những bệnh nhân khởi trị SGLT-2 inhibitor, được lựa chọn do có hồ sơ chỉ định lâm sàng tương tự, nhằm giảm nhiễu do chỉ định. Chênh lệch nguy cơ đã hiệu chỉnh (Risk Difference, RD) và tỷ số nguy cơ (Risk Ratio, RR) được ước tính bằng trọng số hóa theo điểm xu hướng (propensity score weighting) để cân bằng các đặc điểm nền. Các phân tích độ nhạy bổ sung được thực hiện ở những bệnh nhân đang dùng metformin tại thời điểm ban đầu nhằm kiểm soát tốt hơn nhiễu do mức độ nặng của đái tháo đường, do vai trò của metformin là điều trị hàng đầu.
Kết quả chính
Nghiên cứu theo dõi 107.518 bệnh nhân khởi trị GLP-1RA và 185.898 bệnh nhân khởi trị SGLT-2 inhibitor, với thời gian theo dõi trung vị lần lượt là 1,6 năm và 1,5 năm. Trong thời gian này, 62 người dùng GLP-1RA và 64 người dùng SGLT-2 inhibitor gặp AION.
Tại mốc 1 năm, tỷ lệ tích lũy AION là 0,04% ở người dùng GLP-1RA và 0,02% ở người dùng SGLT-2 inhibitor. Điều này tương ứng với chênh lệch nguy cơ 0,02% (khoảng tin cậy [KTC] 95%, 0,00% đến 0,03%) và tỷ số nguy cơ 1,93 (KTC 95%, 1,00 đến 3,73), cho thấy nguy cơ tương đối gần như tăng gấp đôi ở nhóm GLP-1RA so với SGLT-2 inhibitor.
Ước tính trong 5 năm cho thấy chênh lệch nguy cơ là 0,05% (KTC 95%, 0,00% đến 0,10%) và tỷ số nguy cơ là 1,69 (KTC 95%, 0,95 đến 3,01). Các phân tích độ nhạy giới hạn ở bệnh nhân dùng metformin tại thời điểm ban đầu làm giảm rõ rệt các khác biệt, với chênh lệch nguy cơ gần bằng 0 và tỷ số nguy cơ dao động từ 1,23 đến 1,40, không kết quả nào đạt ý nghĩa thống kê.
Những phát hiện này gợi ý rằng dù điều trị bằng GLP-1RA có thể liên quan đến nguy cơ tương đối AION cao hơn, nguy cơ tuyệt đối tăng thêm là rất nhỏ. Hơn nữa, khi tính đến mức độ nặng của đái tháo đường và bối cảnh điều trị, các mối liên quan này giảm đi, cho thấy nhiễu còn sót lại có thể giải thích cho các khác biệt quan sát được.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu toàn quốc có độ chặt chẽ cao này cung cấp bằng chứng dịch tễ học giá trị về một tác dụng bất lợi tiềm tàng hiếm gặp nhưng có ý nghĩa lâm sàng của GLP-1RA. Việc sử dụng nhóm đối chứng tích cực, cỡ mẫu lớn và phương pháp điểm xu hướng làm tăng độ vững của phương pháp nghiên cứu. Tuy nhiên, một số hạn chế đòi hỏi thận trọng khi diễn giải suy luận nhân quả.
Thứ nhất, số lượng biến cố AION thấp, làm hạn chế độ chính xác và độ tin cậy của ước tính nguy cơ. Thứ hai, nhiễu còn sót lại vẫn là mối quan ngại mặc dù đã cố gắng hiệu chỉnh mức độ nặng của đái tháo đường, vì các yếu tố chưa đo lường được như gánh nặng bệnh vi mạch hoặc sức khỏe mạch máu toàn thân có thể ảnh hưởng đến tính dễ mắc thiếu máu cục bộ ở dây thần kinh thị giác.
Về mặt sinh học, GLP-1RA tác động thông qua các đường tín hiệu incretin với lợi ích tim mạch đã được xác lập, nhưng mối liên hệ cơ chế trực tiếp với thiếu máu cục bộ dây thần kinh thị giác chưa được chứng minh rõ. Có thể sự khác biệt về hồ sơ nguy cơ mạch máu nền của bệnh nhân, hơn là tác dụng trực tiếp của thuốc, đã giải thích cho mối liên quan quan sát được.
Các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc các kết quả này cùng với lợi ích tim mạch và chuyển hóa đã được chứng minh của GLP-1RA. Nguy cơ tuyệt đối nhỏ và mức giảm sau hiệu chỉnh cho thấy GLP-1RA vẫn là một lựa chọn an toàn và hiệu quả cho đa số bệnh nhân đái tháo đường type 2.
Nghiên cứu trong tương lai nên bao gồm các nghiên cứu lặp lại trên quần thể đa dạng, khảo sát các con đường cơ chế và giám sát sau lưu hành để làm rõ hơn đặc điểm nguy cơ.
Kết luận
Nghiên cứu đoàn hệ toàn quốc tại Thụy Điển xác định nguy cơ tương đối tăng nhẹ của bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước liên quan đến sử dụng chất chủ vận thụ thể GLP-1 so với SGLT-2 inhibitor ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Nguy cơ tuyệt đối rất thấp, và hiệu chỉnh theo điều trị metformin làm giảm đáng kể chênh lệch nguy cơ, gợi ý rằng nhiễu còn sót lại chứ không phải mối quan hệ nhân quả trực tiếp đã chi phối mối liên quan quan sát được. Những phát hiện này ủng hộ việc tiếp tục sử dụng GLP-1RA với theo dõi nhãn khoa thường quy, đồng thời nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu thêm về các biến cố bất lợi ở mắt hiếm gặp trong điều trị đái tháo đường.
Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Karolinska Institutet, Swedish Society of Medicine, Swedish Research Council và Region Stockholm. Đây là phân tích hồi cứu từ dữ liệu sổ đăng ký toàn quốc; do đó, không áp dụng đăng ký thử nghiệm lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
1. Ueda P, Svanström H, Söderling J, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2026 Jul 14. doi:10.7326/M25-1234.
2. Sharma P, et al. Pathophysiology of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Surv Ophthalmol. 2020;65(2):195-208. doi:10.1016/j.survophthal.2019.10.008.
3. Marso SP, et al. Cardiovascular outcomes with GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311-322.
4. Zinman B, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128.
