Điểm nổi bật
- Thử nghiệm MAPLE-HCM là thử nghiệm ngẫu nhiên pha 3 quy mô lớn, đối đầu trực tiếp đầu tiên so sánh aficamten, một chất ức chế myosin tim chọn lọc, với metoprolol, liệu pháp chẹn β hàng đầu lâu nay trong điều trị bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn có triệu chứng (obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM).
- Điều trị đơn trị bằng aficamten cho thấy cải thiện vượt trội trên nhiều chỉ số gắng sức, bao gồm mức hấp thu oxy đỉnh (peak oxygen uptake, pVO2), hiệu quả thông khí dưới tối đa (độ dốc VE/VCO2), ngưỡng yếm khí và công suất tuần hoàn, so với metoprolol.
- Ngoài khả năng gắng sức, aficamten còn cải thiện rõ rệt tình trạng sức khỏe và chất lượng cuộc sống do người bệnh tự báo cáo, giảm đáng kể chênh áp đường ra thất trái (left ventricular outflow tract gradient, LVOT-G), và cho thấy tái cấu trúc tim trên siêu âm tim thuận lợi hơn so với metoprolol.
- Hồ sơ an toàn giữa hai nhóm tương đương; aficamten làm giảm nhẹ phân suất tống máu thất trái, phù hợp với cơ chế tác dụng, nhưng không gây suy giảm huyết động bất lợi.
Bối cảnh
Bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn có triệu chứng (obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM) được đặc trưng bởi phì đại thất trái bệnh lý, tắc nghẽn động đường ra thất trái (LVOT), và hậu quả là giảm dung nạp gắng sức với các triệu chứng như khó thở và mệt khi gắng sức. Hạn chế vận động làm suy giảm sâu sắc chất lượng cuộc sống và liên quan đến tiên lượng bất lợi. Trong nhiều thập kỷ, các thuốc chẹn β như metoprolol đã là điều trị dược lý hàng đầu, chủ yếu dựa trên đồng thuận chuyên gia hơn là dữ liệu so sánh hiệu quả vững chắc. Các thuốc này làm giảm nhịp tim và co bóp cơ tim, giúp cải thiện một phần tình trạng tắc nghẽn LVOT nhưng không tác động trực tiếp đến tình trạng tăng co bóp nền tảng.
Sự phát triển gần đây của các chất ức chế myosin tim, bao gồm aficamten, mở ra một cơ chế mới bằng cách giảm chọn lọc tăng co bóp sarcomere. Các nghiên cứu giai đoạn sớm cho thấy lợi ích cộng thêm trên chênh áp LVOT và cải thiện triệu chứng khi phối hợp với điều trị chuẩn; tuy nhiên, hiệu quả của aficamten khi dùng đơn trị so sánh trực tiếp với thuốc chẹn β vẫn chưa được xác định. Thử nghiệm MAPLE-HCM giải quyết khoảng trống quan trọng này.
Nội dung chính
Thiết kế nghiên cứu và quần thể nghiên cứu
MAPLE-HCM là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi, đa quốc gia, pha 3, được tiến hành tại 71 trung tâm ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, châu Âu, Israel và Trung Quốc từ tháng 6 năm 2023 đến tháng 3 năm 2025. Nghiên cứu tuyển chọn 175 người lớn mắc oHCM có triệu chứng, xác nhận có tắc nghẽn LVOT (≥30 mm Hg lúc nghỉ hoặc ≥50 mm Hg khi làm nghiệm pháp Valsalva), và có bằng chứng khách quan về giảm dung nạp gắng sức (pVO2 <100% so với dự đoán). Bệnh nhân rung nhĩ hoặc có chống chỉ định với thuốc chẹn β bị loại trừ. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để dùng aficamten chỉnh liều (5–20 mg/ngày) hoặc metoprolol (50–200 mg/ngày) trong 24 tuần.
Kết cục về hiệu năng gắng sức
Sử dụng nghiệm pháp gắng sức tim phổi, aficamten vượt trội rõ rệt so với metoprolol trên 16 chỉ số gắng sức định lượng. Các kết quả chính từ phân tích thứ cấp bao gồm:
- Độ dốc VE/VCO2 thấp hơn, cho thấy cải thiện hiệu quả thông khí khi gắng sức dưới mức tối đa (chênh lệch trung bình -2,8; P < .001).
- Ngưỡng yếm khí cao hơn (trung bình +76 mL/phút; P < .001), phản ánh khả năng chịu đựng tốt hơn.
- Công suất đỉnh tăng 8 watt (P = .003) và công suất tuần hoàn tăng (+819 mm Hg × mL/phút/kg; P < .001), là chỉ số tổng hợp của cung lượng tim và hấp thu oxy.
- Tốc độ hồi phục oxy sau gắng sức nhanh hơn (VO2 recovery nhanh hơn 11 giây; P < .001), cho thấy dự trữ tim phổi được cải thiện.
- Đáng chú ý, 20,5% bệnh nhân dùng aficamten đạt mức cải thiện lớn ở pVO2 (≥3,0 mL/kg/phút), so với 3,7% ở nhóm metoprolol (OR 6,8; P < .001). Ngược lại, các mức giảm lớn ở pVO2 thường gặp hơn với metoprolol (20,7% so với 2,4%; OR 10,6; P < .001).
Đánh giá toàn diện này xác nhận aficamten thúc đẩy thích nghi chức năng vượt trội trên nhiều giai đoạn của quá trình gắng sức.
Kết cục do người bệnh báo cáo và triệu chứng
Các kết cục lấy người bệnh làm trung tâm được đánh giá bằng các công cụ đã được xác thực, bao gồm Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) và Seattle Angina Questionnaire (SAQ). Phân tích cho thấy:
- Aficamten cải thiện điểm tổng hợp KCCQ Overall Summary Score thêm 7,8 điểm so với metoprolol tại tuần 24 (P < .001), với nhiều bệnh nhân đạt mức cải thiện rất lớn có ý nghĩa lâm sàng.
- Ít bệnh nhân dùng aficamten báo cáo tình trạng sức khỏe xấu đi hơn.
- Điểm số thang Physical Limitation của SAQ cũng cải thiện đáng kể hơn (+10,1 điểm; P = .001).
Những kết quả này cho thấy tác động của aficamten đối với triệu chứng và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe vượt ra ngoài các chỉ số gắng sức khách quan.
Kết quả siêu âm tim và dấu ấn sinh học
Cấu trúc và chức năng tim được đánh giá nghiêm ngặt bằng siêu âm tim tại phòng xét nghiệm trung tâm:
- Aficamten làm giảm đáng kể chênh áp LVOT lúc nghỉ và khi làm nghiệm pháp Valsalva, nhiều hơn metoprolol khoảng 30–35 mm Hg (P < .001).
- Chỉ số thể tích nhĩ trái giảm 7,0 mL/m2 (P < .001), phản ánh giảm áp lực nhĩ và tái cấu trúc.
- Các dấu ấn của chức năng tâm trương (tỷ số E/e’) cải thiện đáng kể.
- Phân suất tống máu thất trái giảm nhẹ (trung bình -4%) và các chỉ số strain toàn bộ cũng giảm nhẹ khi dùng aficamten, phù hợp với cơ chế giảm co bóp, nhưng không làm suy giảm cung lượng tim.
- Hiện tượng systolic anterior motion của van hai lá và hở van hai lá cũng cải thiện với aficamten.
- Nồng độ N-terminal pro-B-type natriuretic peptide giảm nhiều hơn với aficamten, cho thấy giảm stress cơ tim.
Tổng thể, các kết quả này cho thấy aficamten mang lại tái cấu trúc ngược có lợi và tác động sinh lý thuận lợi đối với sinh bệnh học của oHCM.
An toàn và khả năng dung nạp
Các biến cố bất lợi tương đương giữa hai nhóm, và aficamten nhìn chung được dung nạp tốt. Mức giảm phân suất tống máu cần được theo dõi nhưng không liên quan đến suy tim lâm sàng hoặc bất lợi huyết động trong ngắn hạn.
Đặt trong bối cảnh bằng chứng lịch sử và bằng chứng bổ sung
Trước MAPLE-HCM, thuốc chẹn β được khuyến cáo dựa trên kinh nghiệm lâm sàng lâu dài và bằng chứng quan sát, nhưng thiếu các thử nghiệm so sánh trực tiếp. Các thử nghiệm trước đây với aficamten, bao gồm SEQUOIA-HCM, đã chứng minh lợi ích của thuốc này khi dùng bổ trợ. MAPLE-HCM hiện cung cấp bằng chứng mạnh nhất ủng hộ aficamten hơn thuốc chẹn β khi dùng đơn trị.
Thử nghiệm này cũng thúc đẩy quản lý oHCM bằng cách cung cấp bộ dữ liệu hiệu quả đa lĩnh vực toàn diện, bao gồm sinh lý gắng sức khách quan, kết cục do người bệnh báo cáo, siêu âm tim và dấu ấn sinh học ở một quần thể đa dạng, quốc tế.
Ý kiến chuyên gia
Kết quả MAPLE-HCM đại diện cho một sự chuyển dịch mô hình trong quản lý oHCM có triệu chứng. Ức chế myosin đích của aficamten tác động trực tiếp vào tình trạng tăng co bóp bệnh lý của oHCM, từ đó làm giảm tắc nghẽn LVOT hiệu quả hơn và cải thiện khả năng chịu đựng gắng sức tốt hơn so với chẹn β truyền thống.
Đáng chú ý, các cải thiện này có ý nghĩa lâm sàng trên những lĩnh vực lấy người bệnh làm trung tâm như chức năng, chất lượng cuộc sống và gánh nặng triệu chứng, thu hẹp khoảng cách giữa các tiêu chí sinh lý và trải nghiệm thực tế của người bệnh.
Mặc dù aficamten làm giảm LVEF, việc theo dõi cẩn thận và chỉnh liều giúp duy trì khoảng điều trị thuận lợi mà không làm giảm cung lượng tim. Điều này khác với thuốc chẹn β, vốn có nguy cơ gây nhịp chậm và hạn chế khả năng gắng sức.
Các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc aficamten như một lựa chọn đơn trị hàng đầu ở những bệnh nhân oHCM phù hợp, đặc biệt là những người không dung nạp hoặc kiểm soát chưa đầy đủ với thuốc chẹn β. Bộ dữ liệu toàn diện này ủng hộ việc cập nhật hướng dẫn điều trị để phản ánh bằng chứng mới.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thời gian theo dõi 24 tuần; tính an toàn dài hạn và độ bền của hiệu quả vẫn cần được nghiên cứu tiếp. Việc loại trừ bệnh nhân rung nhĩ có thể làm hạn chế khả năng khái quát hóa.
Các hướng nghiên cứu trong tương lai bao gồm đánh giá aficamten ở quần thể bệnh nhân rộng hơn, chiến lược phối hợp, và hiệu quả so sánh với các phương pháp giảm vách ngăn xâm lấn.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên MAPLE-HCM đã chứng minh một cách thuyết phục rằng aficamten đơn trị vượt trội hơn metoprolol trong cải thiện hiệu năng gắng sức, tình trạng sức khỏe do người bệnh báo cáo, và huyết động tim ở bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn có triệu chứng. Các phát hiện này ủng hộ vai trò của aficamten như một lựa chọn điều trị hàng đầu mới, tác động trực tiếp vào sinh bệnh học của oHCM với lợi ích nhanh chóng và có ý nghĩa lâm sàng.
Tiến bộ này mở ra một giai đoạn mới trong điều trị dược lý oHCM, nhấn mạnh nhắm đích phân tử chính xác thay vì chẹn β adrenergic không đặc hiệu, với ý nghĩa sâu rộng trong việc cải thiện kết cục và chất lượng cuộc sống của người bệnh.
Tài liệu tham khảo
- Lewis GD, Garcia-Pavia P, Masri A, et al. Exercise Performance With Aficamten vs Metoprolol in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The MAPLE-HCM Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026 Jun 17. PMID: 42307914.
- Heitner SB, Jacoby DL, Judge DP, et al. Aficamten or Metoprolol Monotherapy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025 Sep 11;393(10):949-960. PMID: 40888697.
- Lewis GD, Masri A, Garcia-Pavia P, et al. Effect of Aficamten vs Metoprolol on Patient-Reported Health Status in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 3;87(8):1046-1058. PMID: 41493295.
- Lewis GD, Garcia-Pavia P, Masri A, et al. Aficamten in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Multidomain, Patient-Level Analysis of the MAPLE-HCM Trial. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 3;87(8):1029-1042. PMID: 41348072.
- Masri A, Garcia-Pavia P, Heitner SB, et al. Effect of Aficamten Compared With Metoprolol on Echocardiographic Measures in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: MAPLE-HCM. J Am Coll Cardiol. 2025 Dec 16;86(24):2452-2467. PMID: 40932433.
