Những thay đổi về nồng độ thuốc chống co giật trong thai kỳ và tác động của liệu pháp đa thuốc

Điểm nổi bật

Thai kỳ làm giảm đáng kể nồng độ thuốc chống co giật (ASM) ở trạng thái ổn định, đặc biệt là lamotrigine, levetiracetam và chất chuyển hóa của oxcarbazepine.
Điều trị phối hợp nhiều thuốc làm thay đổi tỷ lệ nồng độ/liều (C/D) nền của ASM, nhưng không làm thay đổi rõ rệt quỹ đạo giảm nồng độ trong thai kỳ của các thuốc này.
Cân nặng cơ thể có tương quan nghịch với tỷ lệ C/D của phần lớn ASM, ngoại trừ perampanel, cho thấy ngoài thai kỳ còn có các yếu tố điều biến thứ phát.
Dù đã kiểm soát các biến số, mức độ biến thiên giữa các cá thể vẫn rất đáng kể, ủng hộ nhu cầu theo dõi nồng độ thuốc điều trị cá thể hóa trong thai kỳ.

Bối cảnh

Động kinh ảnh hưởng đến tới 1% dân số toàn cầu, trong đó một tỷ lệ đáng kể là phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Việc điều trị động kinh trong thai kỳ đặt ra những thách thức đặc thù do các thay đổi sinh lý làm biến đổi dược động học của thuốc, từ đó có thể dẫn đến nồng độ thuốc chống co giật không đủ điều trị và tăng nguy cơ cơn co giật. Ngược lại, phơi nhiễm ASM cao có thể làm tăng nguy cơ gây quái thai. Việc mô tả chính xác các thay đổi nồng độ ASM trong thai kỳ là rất quan trọng để tối ưu hóa kiểm soát cơn co giật đồng thời giảm thiểu nguy cơ cho thai nhi.

Các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào các quần thể phương Tây và số lượng ASM còn hạn chế. Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đa trung tâm WECARE tại Trung Quốc cung cấp dữ liệu dọc toàn diện để định lượng ảnh hưởng của thai kỳ lên nhiều ASM và làm sáng tỏ tác động của điều trị phối hợp nhiều thuốc cũng như các yếu tố của người bệnh như cân nặng cơ thể.

Nội dung chính

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Nghiên cứu WECARE tuyển chọn 947 phụ nữ mắc động kinh, tuổi 18–45, tại nhiều trung tâm ở Trung Quốc trong giai đoạn 2019–2025. Trên tổng số 1.638 mẫu, nồng độ đáy ASM ở trạng thái ổn định được đo dọc theo thời gian, bao gồm cả trạng thái không mang thai (1.187 mẫu, 821 phụ nữ) và đang mang thai (451 mẫu, 228 phụ nữ). Tiêu chí dược động học chính là tỷ lệ nồng độ/liều (C/D), một thông số chuẩn dùng để biểu thị nồng độ huyết tương đã hiệu chỉnh theo liều.

Mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính với trung bình hóa mô hình được sử dụng để đánh giá tác động độc lập của tuổi thai, các ASM dùng đồng thời (điều trị phối hợp nhiều thuốc) và các biến số nhân khẩu học (đặc biệt là cân nặng cơ thể) lên tỷ lệ C/D của ASM, đồng thời hiệu chỉnh cho biến thiên giữa các cá thể.

Thay đổi dược động học theo thai kỳ ở các ASM cụ thể

Lamotrigine: Cho thấy mức giảm rõ nhất trong thai kỳ, với tỷ lệ C/D giảm khoảng 29% ở tam cá nguyệt thứ nhất, tăng lên 54% ở tam cá nguyệt thứ hai và đạt đỉnh 63% ở tam cá nguyệt thứ ba (p < 0,001 cho tất cả). Mức thấp nhất tại 32 tuần cho thấy nồng độ đã hiệu chỉnh theo liều giảm 65,8%, phản ánh độ thanh thải tăng lên, nhiều khả năng qua cơ chế tăng glucuronid hóa trong thai kỳ.
Levetiracetam: Giảm có ý nghĩa ở tất cả các tam cá nguyệt, lần lượt 26%, 40% và 31%; tỷ lệ C/D thấp nhất ở 24 tuần (-35,5%). Mẫu hình này phù hợp với sự gia tăng độ thanh thải qua thận và thể tích phân bố do thai kỳ gây ra.
Chất chuyển hóa của oxcarbazepine (MHD): Cũng giảm 23,1%, 32,6% và 44,3% qua các tam cá nguyệt, phù hợp với cơ chế tăng chuyển hóa và tăng thải trừ qua thận.
Lacosamide: Cho thấy mức giảm nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê (-10,8%) chỉ ở tam cá nguyệt thứ hai.
Perampanel: Có xu hướng tăng nồng độ trong thai kỳ, tuy nhiên bị hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ và yếu tố nhiễu do điều trị phối hợp nhiều thuốc, vì vậy cần nghiên cứu thêm.

Tác động của điều trị phối hợp nhiều thuốc và tương tác thuốc – thuốc

Khoảng 64,3% người tham gia được điều trị phối hợp nhiều ASM. Các ASM dùng đồng thời chủ yếu ảnh hưởng đến tỷ lệ C/D nền, làm thay đổi nồng độ ở trạng thái ổn định ngoài thai kỳ nhưng không làm thay đổi đáng kể độ dốc hoặc mẫu hình giảm nồng độ theo thai kỳ. Một số tương tác thuốc – thuốc đã được ghi nhận, cho thấy các phối hợp ASM cụ thể có thể điều biến nồng độ huyết tương độc lập với thai kỳ.

Biến số nhân khẩu học

Cân nặng cơ thể cao hơn có liên quan đến tỷ lệ C/D thấp hơn đối với tất cả các ASM được đo, ngoại trừ perampanel, phản ánh ảnh hưởng của sự tăng thể tích phân bố và các cơ chế thanh thải. Mức độ biến thiên giữa các cá thể vẫn là yếu tố quyết định chủ đạo của tỷ lệ C/D so với các biến số đã đo, nhấn mạnh tính phức tạp của dược động học ASM trong thai kỳ.

So sánh với các nghiên cứu trước và xác nhận bên ngoài

Các kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây tại châu Âu và Bắc Mỹ, nhấn mạnh sự tăng rõ rệt độ thanh thải của lamotrigine trong thai kỳ. Nghiên cứu hiện tại bổ sung dữ liệu cho nhiều ASM khác trong quần thể châu Á và đánh giá trong bối cảnh điều trị phối hợp nhiều thuốc.

Một nghiên cứu xác nhận bên ngoài mô hình AntiEpileptic Drug Monitoring in PREgnancy (EMPiRE) ở phụ nữ Trung Quốc mắc động kinh cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi nguy cơ cơn co giật trong thai kỳ, củng cố rằng biến thiên dược động học ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng, và các mô hình dự báo vẫn cần được tinh chỉnh thêm để áp dụng trong thực tế.

Ý kiến chuyên gia

Các thay đổi dược động học liên quan đến thai kỳ của ASM chủ yếu là kết quả của tăng chuyển hóa ở gan (đáng chú ý là glucuronid hóa đối với lamotrigine) và tăng độ thanh thải qua thận (đối với các thuốc như levetiracetam và chất chuyển hóa của oxcarbazepine). Những thay đổi này đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên, vì nồng độ huyết tương giảm sẽ làm tăng nguy cơ cơn co giật vỡ, kéo theo hệ quả cho cả mẹ và thai nhi.

Nghiên cứu hiện tại định lượng chặt chẽ các mức giảm này trong suốt thai kỳ và xác định các yếu tố điều biến có ý nghĩa lâm sàng như điều trị phối hợp nhiều thuốc và cân nặng cơ thể. Phát hiện rằng điều trị phối hợp nhiều thuốc làm thay đổi phơi nhiễm nền nhưng không làm thay đổi mức giảm theo thai kỳ giúp đơn giản hóa chiến lược theo dõi, tập trung vào động học của từng thuốc và đáp ứng lâm sàng hơn là phải điều chỉnh phức tạp các tương tác trong thai kỳ.

Tuy nhiên, mức độ biến thiên giữa các cá thể rất lớn ủng hộ theo dõi nồng độ thuốc điều trị cá thể hóa (therapeutic drug monitoring, TDM) như nền tảng trong quản lý động kinh khi mang thai. TDM nên định hướng điều chỉnh liều để duy trì nồng độ điều trị, cân bằng giữa kiểm soát cơn co giật và nguy cơ gây quái thai.

Trong thực hành lâm sàng, các dữ liệu này ủng hộ việc chủ động tăng liều lamotrigine và levetiracetam trong thai kỳ, kèm kế hoạch giảm liều sau sinh để tránh độc tính. Cân nhắc liều theo cân nặng có thể tiếp tục tối ưu hóa điều trị.

Vẫn còn thách thức trong việc thiết lập các quy trình TDM chuẩn hóa và ngưỡng điều chỉnh liều, đặc biệt đối với các ASM ít được nghiên cứu như perampanel. Ngoài ra, tác động lâm sàng của các mức giảm theo thai kỳ quan sát được lên tần suất cơn co giật và kết cục thai kỳ cần được nghiên cứu thêm.

Kết luận

Nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm WECARE cung cấp bằng chứng toàn diện và chất lượng cao cho thấy thai kỳ là yếu tố chính làm giảm tỷ lệ C/D của ASM, đặc biệt rõ với lamotrigine, levetiracetam và chất chuyển hóa của oxcarbazepine. Điều trị phối hợp nhiều thuốc và cân nặng cơ thể là các yếu tố điều biến thứ phát nhưng không làm thay đổi căn bản mẫu hình giảm theo thai kỳ.

Những kết quả này nhấn mạnh nhu cầu thiết yếu của theo dõi nồng độ thuốc điều trị và quản lý liều cá thể hóa trong suốt thai kỳ để tối ưu kiểm soát cơn co giật và giảm thiểu nguy cơ cho mẹ và thai nhi. Nghiên cứu tương lai nên tập trung vào việc xác thực các thuật toán hiệu chỉnh liều dựa trên những hiểu biết dược động học này và khảo sát tác động chuyển hóa sang các kết cục phát triển thần kinh và sản khoa.

Tài liệu tham khảo

Duan Y, Huang S, Sha L, et al.; WECARE study group. Gestational Changes in Antiseizure Medication Concentrations and the Impact of Polytherapy: A Prospective Multicenter Cohort Study in China. Neurology. 2026 Sep 2;107(7):e218456. doi:10.1212/WNL.0000000000218456. PMID: 42685297.
Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al.; EURAP Study Group. Pharmacokinetics of lamotrigine during pregnancy and puerperium: a population study. Neurology. 2013;80(15):1474-1478. doi:10.1212/WNL.0b013e31828ea17f. PMID: 23532503.
Vajda FJ, O’Brien TJ, Graham J, et al. Antiepileptic drug dosage and new seizures during pregnancy: a prospective study. Seizure. 2014;23(1):72-76. doi:10.1016/j.seizure.2013.10.002. PMID: 24291108.
Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al.; EURAP Study Group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011;10(7):609-617. doi:10.1016/S1474-4422(11)70060-4. PMID: 21783466.
Sheng J, Xu R, Dai L, et al. External validation of the AntiEpileptic Drug Monitoring in PREgnancy (EMPiRE) model for predicting seizures in pregnant women with epilepsy. BMC Pregnancy Childbirth. 2023 Jul 11;23(1):505. doi:10.1186/s12884-023-05822-z. PMID: 37434124.
Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al.; NEAD Study Group. Executive function at age 4 years after prenatal antiepileptic drug exposure. Neurology. 2024 Jun 25;102(12):e209448. doi:10.1212/WNL.0000000000209448. PMID: 38810172.