Giới thiệu: Vượt qua các mảng—Sự thay đổi mô hình nghiên cứu Alzheimer
Trong nhiều thập kỷ, giả thuyết ‘cấp độ amyloid’ tập trung chủ yếu vào sự tích tụ của các mảng amyloid-beta (Aβ) không tan làm động lực chính của bệnh Alzheimer (AD). Tuy nhiên, mối tương quan yếu giữa mật độ mảng và suy giảm nhận thức đã khiến các nhà nghiên cứu tìm hiểu kỹ hơn hai yếu tố khác: các oligomer amyloid-beta tan trong nước (OAβ) và sự lan rộng của bệnh lý Tau. Bằng chứng mới cho thấy các loài tan này có thể gây độc thần kinh hơn so với các mảng, đặc biệt là ở giai đoạn đầu của bệnh.
Nghiên cứu mới cho thấy rằng AD không chỉ là một rối loạn nhận thức mà còn là một rối loạn toàn thân, thường xuyên giao thoa với rối loạn chức năng chuyển hóa—như rối loạn đường glucose—and các triệu chứng tâm thần, nổi bật nhất là trầm cảm muộn. Hai nghiên cứu tiêu biểu gần đây đã làm rõ cách sự tương tác giữa amyloid tan, khối lượng mảng, và bệnh lý Tau quy định các triệu chứng không phải nhận thức. Những phát hiện này cho thấy rằng bệnh lý Tau hoạt động như một ‘công tắc phân tử’ hoặc điều tiết, thay đổi cơ bản cách amyloid ảnh hưởng đến chuyển hóa của cơ thể và điều hòa cảm xúc của não.
Nhấn mạnh
- Các oligomer amyloid-beta tan (OAβ), thay vì khối lượng mảng, có liên quan chọn lọc với rối loạn chuyển hóa glucose toàn thân (HbA1c cao) ở những người không có bệnh lý Tau rõ ràng.
- Bệnh lý Tau đóng vai trò điều tiết quan trọng, thay đổi ảnh hưởng của các loài amyloid lên cả kết quả chuyển hóa và tâm thần khi bệnh tiến triển.
- Ở giai đoạn sớm của AD, đặc trưng bởi khối lượng Tau thấp, OAβ là động lực chính của các triệu chứng trầm cảm; tuy nhiên, khi bệnh lý Tau tiến triển, ảnh hưởng của các mảng amyloid trở nên nổi bật hơn.
- Đo lường OAβ trong huyết tương bằng Hệ thống Phát hiện Multimer (MDS) cung cấp một cửa sổ không xâm lấn vào các điểm yếu ở giai đoạn sớm mà các quét PET truyền thống có thể bỏ sót.
Mối liên hệ chuyển hóa: Amyloid tan và rối loạn glucose
Rối loạn chức năng chuyển hóa, đặc biệt là rối loạn chuyển hóa glucose, là yếu tố nguy cơ và tình trạng đồng mắc đã biết trong AD. Nghiên cứu của Kang et al. (2026) đã điều tra liệu mối quan hệ giữa amyloid và chuyển hóa glucose toàn thân—được đo bằng glucose nhanh và Hemoglobin A1c (HbA1c)—có bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện và giai đoạn của bệnh lý Tau hay không.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang bao gồm 113 người lớn tuổi trong phổ AD, bao gồm những người nhận thức bình thường, những người có suy giảm nhận thức nhẹ (MCI), và bệnh nhân bị mất trí nhớ do Aβ-PET dương tính. Các nhà nghiên cứu sử dụng phương pháp đa chế độ: mức OAβ trong huyết tương được đo bằng Hệ thống Phát hiện Multimer (MDS), trong khi sự lắng đọng mảng Aβ và bệnh lý Tau được định lượng bằng PET [18F]-flutemetamol và PET [18F]-flortaucipir, tương ứng. Giai đoạn Tau được phân loại theo hệ thống giai đoạn Braak đã được thiết lập.
Kết quả: Vai trò điều tiết của Tau
Phát hiện đáng chú ý nhất là sự tương tác đáng kể giữa mức OAβ trong huyết tương và giai đoạn Braak. Cụ thể, ở những người ở giai đoạn Braak 0 (không có bệnh lý Tau rõ ràng), mức OAβ trong huyết tương cao hơn có liên quan đáng kể với mức HbA1c cao hơn (β = -4.191, p = 0.020). Thú vị的是, 这种关联在更高级别的tau阶段（Braak III/IV或V/VI）中消失了。
此外，研究发现无论tau阶段如何，Aβ-PET SUVR（斑块负担）与葡萄糖标志物之间没有显著关联。这表明可溶性寡聚体——而不是可见的斑块——是早期代谢紊乱的主要罪魁祸首。这种关联在后期tau阶段的消失表明，一旦tau病理广泛存在，它可能掩盖了淀粉样蛋白的代谢效应，或者反映了疾病潜在病理驱动因素的变化。
神经精神表现：淀粉样蛋白在晚年抑郁中的作用
晚年抑郁（LLD）通常是阿尔茨海默病的前驱症状，但将淀粉样蛋白与情绪障碍联系起来的生物学机制仍存在争议。第二项研究由Byeon等（2025年）进行，探讨了OAβ、斑块负担和tau病理之间的相互作用如何影响抑郁症状。
研究设计和方法
这项分析包括103名参与者（24名认知正常者，54名轻度认知障碍患者，25名淀粉样蛋白阳性痴呆症患者）。使用三个经过验证的工具严格评估抑郁症状：康奈尔痴呆抑郁量表（CSDD）、汉密尔顿抑郁评定量表（HAM-D）和老年抑郁量表简版（GDS-SV）。类似于第一项研究，血浆OAβ通过MDS测量，PET成像用于量化斑块和tau负担。
结果：淀粉样蛋白物种的二分路径
结果揭示了复杂的相互作用。MDS-OAβ与tau PET SUVR在抑郁评分方面存在显著的负向相互作用。在tau负担低的个体中，较高的血浆OAβ水平与更严重的抑郁症状显著相关。相反，在tau负担高的个体中，这种关系逆转。
相比之下，淀粉样斑块负担（通过PET测量）显示出相反的模式：斑块仅在已经表现出先进tau病理的个体中与抑郁显著相关。这表明时间上的转变：可溶性寡聚体在AD连续谱的最早阶段驱动情绪症状，而斑块的影响只有在显著的tau相关神经退行发生后才显现。
专家评论：机制见解和临床意义
这些研究共同强调了区分不同形式的淀粉样蛋白的必要性。可溶性寡聚体已知具有高度流动性，能够在斑块完全形成之前诱导突触功能障碍和神经炎症。发现OAβ仅在没有tau的情况下（Braak 0）与葡萄糖失调相关，表明淀粉样寡聚体可能在疾病过程的早期干扰外周胰岛素信号传导或下丘脑葡萄糖调节。
从临床角度来看，这些发现有两个主要意义。首先，它们验证了血浆OAβ作为早期AD的敏感生物标志物，特别是用于识别代谢和精神病合并症风险的患者。其次，它们表明淀粉样蛋白靶向治疗的有效性可能严重依赖于患者的tau状态。如果代谢和精神病症状是由“tau阴性”阶段的寡聚体驱动的，那么早期干预针对可溶性物种可能比在后期清除斑块更有效。
然而，这些研究的横断面性质是一个限制。需要纵向数据来确定高OAβ在Braak 0个体中是否准确预测更快地进展到tau阳性阶段或临床糖尿病。此外，虽然相关性在统计上显著，但确切的生物途径——无论是通过神经炎症还是对大脑内分泌调节中心的直接毒性——仍有待充分绘制。
结论：早期干预的精准生物标志物
新兴数据表明，“淀粉样蛋白与tau”的争论过于简单化。相反，阿尔茨海默病的病理是一个动态的相互作用，其中淀粉样蛋白的形式（可溶性与斑块）和tau的进展决定了临床表型。可溶性OAβ似乎是早期全身性和神经精神症状的关键驱动因素，但其影响取决于tau环境。对于临床医生来说，这强调了治疗AD需要一个分阶段的方法，即使在显著的认知衰退或PET扫描上可见的tau沉积之前，也要优先考虑代谢健康和情绪管理。
