Điểm nổi bật
- Survodutide, một chất chủ vận kép thụ thể glucagon và thụ thể GLP-1 mới, gây giảm cân phụ thuộc liều và kéo dài ở người trưởng thành mắc béo phì và đái tháo đường type 2 (T2D).
- Đã ghi nhận cải thiện rõ rệt kiểm soát đường huyết và các dấu ấn sinh học của chức năng tế bào beta và độ nhạy insulin, phần lớn không phụ thuộc vào mức độ giảm cân.
- Kết quả thử nghiệm pha 3 SYNCHRONIZE-2 xác lập ưu thế có ý nghĩa của survodutide dùng một lần mỗi tuần (3,6 mg và 6,0 mg) so với giả dược trong giảm cân và giảm HbA1c sau 76 tuần.
- Các biến cố bất lợi đường tiêu hóa là tác dụng phụ thường gặp nhất, nhìn chung nhẹ đến trung bình và thoáng qua, phù hợp với tác dụng theo nhóm của các chất chủ vận thụ thể GLP-1.
Bối cảnh
Béo phì và đái tháo đường typ 2 (T2DM) thường đồng thời hiện diện, làm gia tăng nguy cơ tim chuyển hóa và đặt ra nhiều thách thức điều trị. Kiểm soát cân nặng vẫn là nền tảng để cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm biến chứng trong T2DM. Các liệu pháp dược lý hiện nay, đặc biệt là các chất chủ vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs), đã chứng minh hiệu quả giảm cân và cải thiện đường huyết đáng kể. Tuy nhiên, những hạn chế về hiệu lực và cơ chế đã thúc đẩy nghiên cứu các phân tử đa chủ vận nhắm đồng thời vào thụ thể glucagon và thụ thể GLP-1 nhằm tăng cường hiệu quả chuyển hóa. Survodutide (BI 456906) là một thuốc đang được nghiên cứu, với cơ chế chủ vận kép trên các đích này, được thiết kế để tận dụng tác động bổ trợ của kích thích thụ thể glucagon và GLP-1 trong điều trị béo phì và T2DM.Nội dung chính
Diễn tiến theo thời gian của bằng chứng về Survodutide
Các thử nghiệm pha 2 sớm (Wharton et al., 2024) đã đánh giá liều, tính an toàn và hiệu quả của survodutide ở người trưởng thành thừa cân/béo phì nhưng không mắc đái tháo đường. Nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược này (N=386, 46 tuần) cho thấy giảm cân phụ thuộc liều lên tới 14,9% ở liều cao nhất (4,8 mg), đi kèm với tỷ lệ biến cố bất lợi đường tiêu hóa cao nhưng vẫn có thể kiểm soát được. Các thử nghiệm lâm sàng pha 2 tiếp theo ở bệnh nhân đã có T2DM và thừa cân hoặc béo phì (N=413) cho thấy giảm có ý nghĩa HbA1c và cân nặng so với giả dược và các thuốc so sánh semaglutide. Các thử nghiệm này cung cấp bằng chứng nền tảng về hiệu ứng đáp ứng liều thuận lợi, với mức giảm cân lên tới 8,7% ở liều cao hơn, vượt trội hơn tác dụng của semaglutide tại các thời điểm tương ứng (Wharton et al., 2024; Diabetologia, 2024). Thử nghiệm đa quốc gia pha 3 SYNCHRONIZE-2 mang tính quyết định (Wharton S et al., NEJM, 2026), bao gồm 752 người tham gia mắc T2DM và BMI ≥ 27 kg/m2, ngẫu nhiên phân bổ dùng survodutide 3,6 mg, 6,0 mg hoặc giả dược mỗi tuần trong 76 tuần. Kết quả cho thấy mức giảm cân trung bình có ý nghĩa thống kê và ý nghĩa lâm sàng là -8,2% và -9,8% với liều 3,6 mg và 6,0 mg, so với -3,9% ở nhóm giả dược. Tương tự, >57% người tham gia ở các nhánh điều trị tích cực đạt giảm cân ≥5% so với 35% ở nhóm giả dược (p<0,001). Cải thiện HbA1c cũng rất rõ rệt (-0,9% và -0,8% so với -0,2%).Cơ chế và cải thiện dấu ấn sinh học
Phân tích hậu kiểm từ hai nghiên cứu pha 2 đánh giá chức năng tế bào beta và các dấu ấn sinh học về độ nhạy insulin cho thấy survodutide cải thiện HOMA-β (chức năng tế bào beta) và làm giảm tình trạng kháng insulin (HOMA-IR), glucagon, glucose huyết tương lúc đói và insulin lúc đói ở người mắc T2DM. Đáng chú ý, một số lợi ích chuyển hóa này, đặc biệt là cải thiện chức năng tế bào beta và độ nhạy insulin, phần nào độc lập với thay đổi cân nặng, gợi ý rằng thuốc có tác động chuyển hóa trực tiếp ngoài hiệu quả giảm cân (Diabetes Obes Metab, 2026).Hiệu quả và an toàn so sánh trong bối cảnh các chất chủ vận kép
Một phân tích tổng hợp mạng gần đây bao gồm các chất chủ vận thụ thể glucagon như retatrutide, cotadutide, mazdutide và survodutide cho thấy retatrutide đạt mức giảm cân lớn nhất (-13,44 kg), tiếp theo là survodutide (-10,74 kg). Mức giảm HbA1c cũng theo xu hướng tương tự, trong đó retatrutide vượt trội hơn các thuốc khác, dù chỉ có tác dụng của retatrutide đạt ý nghĩa thống kê. Survodutide nhìn chung cho thấy hiệu quả đáng khích lệ cùng hồ sơ an toàn chấp nhận được, qua đó ủng hộ vai trò của thuốc như một ứng viên chất chủ vận kép hàng đầu (Endocrinol Diabetes Metab, 2026).An toàn và khả năng dung nạp
Trong các nghiên cứu, các biến cố bất lợi đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) là tác dụng phụ được báo cáo thường gặp nhất, thường mức độ nhẹ đến trung bình và thoáng qua, phù hợp với đặc điểm của nhóm GLP-1RA. Tỷ lệ gặp biến cố này phụ thuộc liều nhưng có thể kiểm soát được nhờ tăng liều từ từ. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng hiếm gặp và không khác biệt có ý nghĩa so với giả dược.Quần thể bệnh nhân và đặc điểm thử nghiệm
SYNCHRONIZE-2 tuyển chọn một đoàn hệ đa quốc gia đa dạng (N=752) phản ánh quần thể người mắc béo phì và T2DM trên toàn cầu, bao gồm 50,7% nữ, tuổi trung bình ban đầu 55,7 năm, BMI 36,5 kg/m2 và HbA1c trung bình 7,4%. Các bệnh đồng mắc thường gặp gồm tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và bệnh tim mạch, cho thấy tính liên quan lâm sàng cao. Các thuốc dùng đồng thời như metformin và thuốc ức chế SGLT2 được phép sử dụng, mô phỏng bối cảnh điều trị thực hành.Bình luận của chuyên gia
Survodutide đại diện cho một bước tiến đầy hứa hẹn trong điều trị dược lý chống béo phì ở bệnh nhân T2DM, bằng cách tích hợp tác động chuyển hóa qua thụ thể glucagon với chủ vận thụ thể GLP-1. Cơ chế chủ vận kép này góp phần tăng tiêu hao năng lượng và cải thiện kiểm soát đường huyết, vượt ra ngoài tác dụng đơn thuần ức chế cảm giác thèm ăn. Kết quả giảm cân bền vững và giảm HbA1c trong 76 tuần của thử nghiệm SYNCHRONIZE-2 xác nhận hiệu quả kéo dài cần thiết cho kiểm soát béo phì và đái tháo đường lâu dài. Đáng chú ý, các lợi ích chuyển hóa độc lập như cải thiện chức năng tế bào beta và độ nhạy insulin có thể chuyển hóa thành khả năng điều biến bệnh tốt hơn. So với các chất chủ vận kép khác, survodutide có vị trí rất cạnh tranh, kết hợp hiệu quả đáng kể với hồ sơ an toàn phù hợp với nhóm GLP-1RA. Hồ sơ dung nạp trên đường tiêu hóa đòi hỏi các chiến lược quản lý lâm sàng, bao gồm tăng liều từ từ. Các nghiên cứu so sánh trực tiếp trong tương lai với các thuốc như retatrutide và tirzepatide sẽ giúp xác định vị trí lâm sàng tối ưu. Hạn chế hiện tại bao gồm nhu cầu có thêm dữ liệu thực hành dài hạn về độ an toàn, biến cố tim mạch và độ bền của lợi ích sau khi ngừng điều trị. Ngoài ra, cơ chế tác động của chủ vận thụ thể glucagon lên độ nhạy insulin vẫn cần được nghiên cứu sâu hơn.Kết luận
Survodutide đã chứng minh khả năng giảm cân đáng kể và bền vững, cùng cải thiện đường huyết ở người trưởng thành mắc béo phì và T2DM, với khả năng dung nạp chấp nhận được. Chất chủ vận kép thụ thể glucagon/GLP-1 này mở ra một hướng điều trị mới với tiềm năng ưu thế so với các đơn trị liệu hiện có. Các nghiên cứu đang tiếp tục nên tập trung vào độ an toàn dài hạn, biến cố tim mạch và hiệu quả so sánh để xác định đầy đủ vai trò lâm sàng của thuốc trong bối cảnh điều trị béo phì và đái tháo đường ngày càng mở rộng.Tài liệu tham khảo
- Wharton S, le Roux CW, Startseva E, et al. Survodutide Once Weekly in Adults with Obesity and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2026;375(14):xx-xx. PMID: 42820639.
- Wharton S, Le Roux CW, Startseva E, et al. Baseline characteristics in the SYNCHRONIZE™-2 randomized phase 3 trial of survodutide, a glucagon receptor/GLP-1 receptor dual agonist, for obesity in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2026;28(2):1490-1498. PMID: 41216778.
- Wharton S, Le Roux CW, Startseva E, et al. Dual Glucagon and GLP-1 Receptor Agonist Survodutide Improves Biomarkers of Beta-Cell Function and Insulin Sensitivity in People With Type 2 Diabetes or Living With Overweight/Obesity. Diabetes Obes Metab. 2026;28(9):8242-8253. PMID: 42331726.
- Mouland AJ, Zmyjko M, et al. Comparative Efficacy and Safety of Glucagon Receptor Agonists on Metabolic Outcomes: A Network Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Endocrinol Diabetes Metab. 2026;9(2):e70187. PMID: 41787737.
- Wharton S, Kloer IM, et al. Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(3):162-173. PMID: 38330987.
- Jastreboff AM, et al. Dose-response effects on HbA1c and bodyweight reduction of survodutide, a dual glucagon/GLP-1 receptor agonist, compared with placebo and open-label semaglutide in people with T2DM: a randomized clinical trial. Diabetologia. 2024;67(3):470-482. PMID: 38095657.
- Lee S, et al. Efficacy and Safety of GLP-1 Receptor Agonists, Dual Agonists, and Retatrutide for Weight Loss in Adults With Overweight or Obesity: A Bayesian NMA. Obesity (Silver Spring). 2025;33(11):2046-2054. PMID: 40685589.
