Điểm nổi bật
– Semaglutide làm giảm protein C phản ứng độ nhạy cao (high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP), một dấu ấn sinh học viêm liên quan đến nguy cơ tim mạch, ở bệnh nhân đã có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch và béo phì nhưng không mắc đái tháo đường.
– hsCRP ban đầu dự báo nguy cơ biến cố tim mạch bất lợi lớn (major adverse cardiovascular events, MACE), bao gồm tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân.
– Sự giảm hsCRP do semaglutide xuất hiện sớm và một phần độc lập với giảm cân, gợi ý rằng giảm viêm có thể là cơ chế trung gian tạo nên lợi ích tim mạch.
– Mức giảm hsCRP tương quan với giảm nguy cơ MACE, không phụ thuộc vào nồng độ cholesterol LDL, sử dụng statin hay phân nhóm bệnh tim mạch.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn cầu. Mặc dù các yếu tố nguy cơ kinh điển như rối loạn lipid máu, tăng huyết áp và đái tháo đường đã được tập trung can thiệp rộng rãi, thành phần viêm của xơ vữa động mạch ngày càng được xem là một cơ chế sinh bệnh học then chốt. Protein C phản ứng độ nhạy cao (hsCRP) là một dấu ấn sinh học được công nhận rộng rãi của tình trạng viêm hệ thống và có giá trị tiên lượng biến cố tim mạch trong cả dự phòng nguyên phát và dự phòng thứ phát, đặc biệt ở bệnh nhân có viêm mạn tính liên quan đến béo phì.
Bản thân béo phì làm gia tăng nguy cơ tim mạch bằng cách tăng cường các đường dẫn viêm tiền viêm, tuy nhiên có rất ít can thiệp có thể đồng thời điều biến hiệu quả cả cân nặng và viêm hệ thống. Các chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs), bao gồm semaglutide, đã chứng minh lợi ích về giảm cân và kiểm soát đường huyết; các thử nghiệm kết cục tim mạch ở quần thể đái tháo đường cũng cho thấy giảm đáng kể biến cố tim mạch bất lợi lớn (MACE). Tuy nhiên, thử nghiệm SELECT là nghiên cứu đầu tiên đánh giá semaglutide ở bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì đã có ASCVD nhưng không mắc đái tháo đường, qua đó lấp đầy khoảng trống bằng chứng về tác dụng kháng viêm ở nhóm đối tượng này.
Thiết kế nghiên cứu
SELECT là một thử nghiệm kết cục tim mạch đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, quy mô lớn, tuyển chọn 17.604 bệnh nhân có ASCVD được ghi nhận và thừa cân hoặc béo phì (chỉ số khối cơ thể ≥27 kg/m²), loại trừ bệnh nhân đái tháo đường. Người tham gia được phân ngẫu nhiên dùng semaglutide tiêm dưới da hoặc giả dược và được theo dõi với thời gian trung bình khoảng 40 tháng.
Phân tích thứ cấp đã được định trước tập trung vào đánh giá dấu ấn sinh học viêm hsCRP. hsCRP ban đầu được đo, và sự thay đổi theo thời gian được theo dõi trong 104 đến 208 tuần. Tiêu chí tim mạch chính là thời gian đến MACE đầu tiên, một biến cố gộp gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong. Phân tích đánh giá liệu hsCRP ban đầu có dự báo nguy cơ MACE hay không, đồng thời xem xét mối liên quan giữa thay đổi hsCRP, giảm cân và kết cục tim mạch trong các nhóm điều trị, sử dụng mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox và các phân tích phân nhóm phân tầng.
Kết quả chính
Nồng độ hsCRP ban đầu giữa nhóm semaglutide và nhóm giả dược tương đương nhau, với trung bình hình học lần lượt là 1,96 mg/L và 1,91 mg/L. hsCRP ban đầu tăng cao độc lập dự báo tỷ lệ MACE cao hơn, bao gồm tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân, ở các phân nhóm được phân loại theo hsCRP <2, 2 đến <10 và ≥10 mg/L.
Điều trị bằng semaglutide làm giảm mạnh hsCRP 37,8% tại thời điểm 104 tuần, mức giảm nhất quán ở tất cả các phân tầng hsCRP ban đầu. Sự giảm viêm này xuất hiện trước và chỉ độc lập một phần với mức giảm cân đáng kể, với mức giảm hsCRP có thể phát hiện sớm từ tuần 4 đến tuần 8, kể cả ở những bệnh nhân không giảm cân. Sự tách biệt về thời gian này gợi ý tác dụng kháng viêm trực tiếp ngoài các con đường trung gian do giảm cân.
Lợi ích tim mạch của semaglutide, thể hiện qua giảm nguy cơ MACE, được ghi nhận ở tất cả các phân tầng hsCRP. Hơn nữa, mức giảm lớn hơn của tỷ số hsCRP so với giá trị ban đầu tương quan với tỷ lệ MACE thấp hơn, ủng hộ vai trò của giảm viêm như một thành phần cơ chế góp phần bảo vệ tim mạch. Đáng chú ý, các tác động này không phụ thuộc vào nồng độ cholesterol LDL, điều trị bằng statin hay phân nhóm ASCVD, qua đó củng cố rằng điều biến hsCRP cung cấp thêm thông tin tiên lượng.
Nhận định của chuyên gia
Phân tích phụ của SELECT mở rộng các phát hiện trước đó từ các thử nghiệm kết cục tim mạch của GLP-1 RA bằng cách nhấn mạnh vai trò quan trọng của viêm ở bệnh nhân béo phì đã có bệnh tim mạch nhưng không mắc đái tháo đường. Việc semaglutide làm giảm nhanh hsCRP và mối liên quan của hiện tượng này với giảm nguy cơ MACE tạo cơ sở sinh học hợp lý cho giả thuyết viêm là một cơ chế trung gian của lợi ích tim mạch, bổ sung cho tác dụng giảm cân và cải thiện chuyển hóa của thuốc.
Mặc dù nghiên cứu có các ưu điểm như cỡ mẫu lớn, thiết kế ngẫu nhiên và đánh giá dấu ấn sinh học chặt chẽ, vẫn cần cân nhắc một số hạn chế. Quần thể nghiên cứu loại trừ bệnh nhân đái tháo đường, do đó có thể hạn chế khả năng khái quát hóa sang các đoàn hệ đái tháo đường vốn đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm trước đó. Ngoài ra, mặc dù hsCRP là một chỉ dấu thay thế đã được xác thực của tình trạng viêm, đây vẫn là một phép đo gián tiếp; việc phân tích sâu hơn các đặc tính viêm có thể giúp làm sáng tỏ các con đường nền tảng.
Những quan sát này phù hợp với các hướng dẫn tim mạch hiện nay, vốn thừa nhận viêm là một yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh, và ủng hộ việc xem xét rộng hơn GLP-1 RA trong giảm nguy cơ tim mạch ở một số bệnh nhân không mắc đái tháo đường nhưng có béo phì và ASCVD.
Kết luận
Phân tích thứ cấp đã được định trước của thử nghiệm SELECT cho thấy semaglutide làm giảm đáng kể dấu ấn sinh học viêm hsCRP, đồng thời hsCRP ban đầu dự báo nguy cơ MACE ở quần thể nguy cơ cao gồm bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì có ASCVD nhưng không mắc đái tháo đường. Sự giảm viêm hệ thống dưới tác động của semaglutide tương quan với việc giảm biến cố tim mạch, cho thấy tác dụng kháng viêm nhiều khả năng góp phần vào lợi ích tim mạch của thuốc ở quần thể này.
Các dữ liệu này nhấn mạnh hồ sơ điều trị đa chiều của semaglutide, kết hợp giảm cân, cải thiện chuyển hóa và giảm viêm, qua đó mở rộng vai trò lâm sàng của thuốc vượt ra ngoài kiểm soát đường huyết. Các nghiên cứu tiếp theo nên khảo sát các cơ chế nhắm đích viêm và mở rộng những phát hiện này sang các quần thể bệnh nhân đa dạng hơn.
Kinh phí và đăng ký ClinicalTrials.gov
Thử nghiệm SELECT đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số NCT03574597. Nguồn kinh phí không được nêu trong bản tóm tắt này nhưng được trình bày chi tiết trong ấn phẩm gốc.
Tài liệu tham khảo
- Plutzky J, Bogdański P, Colhoun HM, et al. Effect of Semaglutide on the Inflammatory Biomarker High-Sensitivity CRP in Patients With Established Cardiovascular Disease and Overweight or Obesity in SELECT: A Prespecified Secondary Analysis. Circulation. 2026 Aug 18; PMID: 42610271.
- Ridker PM, et al. Inflammation, statins, and cardiovascular risk reduction. Circulation. 2019.
- Marso SP, et al. Cardiovascular outcomes with liraglutide in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016.
- Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012.