Giới thiệu: Định nghĩa lại tiêu chuẩn điều trị trong ung thư vòm họng
Ung thư vòm họng (NPC) đặt ra một thách thức lâm sàng độc đáo, được đặc trưng bởi phân bố địa lý riêng biệt và liên quan mạnh mẽ với vi-rút Epstein-Barr (EBV). Mặc dù bệnh ở giai đoạn sớm thường có thể chữa khỏi bằng xạ trị và hóa trị liệu đồng thời, tiên lượng của bệnh nhân mắc NPC tái phát hoặc di căn (R/M) đã luôn kém. Trong nhiều năm, sự kết hợp giữa gemcitabine và cisplatin (GP) đã trở thành tiêu chuẩn toàn cầu cho điều trị ở tuyến đầu. Tuy nhiên, sự bão hòa trong kết quả sống sót đã đòi hỏi việc khám phá các chiến lược điều trị mới.
Sự xuất hiện của các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch, đặc biệt là những chất nhắm vào con đường programmed cell death 1 (PD-1), đã cách mạng hóa quản lý các khối u rắn khác nhau. Trong NPC, sự biểu hiện cao của PD-L1 và sự hiện diện của một hệ thống miễn dịch mạnh mẽ đã cung cấp một cơ sở sinh học mạnh mẽ cho điều trị miễn dịch. Thử nghiệm RATIONALE-309 được thiết kế để đánh giá việc thêm tislelizumab – một kháng thể đơn dòng IgG4 người có độ kết dính cao đối với PD-1 – vào hóa trị liệu tiêu chuẩn có thể cải thiện kết quả dài hạn hay không. Dữ liệu theo dõi ba năm gần đây được công bố cung cấp bằng chứng quan trọng về độ bền và hiệu quả của phương pháp này.
Những điểm nổi bật của phân tích ba năm của RATIONALE-309
– Việc thêm tislelizumab vào gemcitabine và cisplatin đã dẫn đến thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 9,6 tháng so với 7,4 tháng ở nhóm giả dược (HR, 0,53).
– Thời gian sống trung bình (OS) đạt 45,3 tháng ở nhóm tislelizumab so với 31,8 tháng ở nhóm giả dược.
– Phân tích điều chỉnh chéo cho thấy lợi ích sống sót đáng kể (HR thấp nhất là 0,56), nhấn mạnh tác động của can thiệp miễn dịch sớm.
– Sự biểu hiện gen B-cell cao được xác định là dấu hiệu sinh học dự đoán quan trọng, gợi ý vai trò của miễn dịch dịch thể trong phản ứng điều trị.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm RATIONALE-309 (NCT03924986) là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược giai đoạn 3 được thực hiện tại nhiều trung tâm ở châu Á. Nghiên cứu đã tuyển chọn 263 người lớn chưa từng điều trị với bệnh R/M NPC được xác nhận qua histology hoặc cytology. Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận tislelizumab (200 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tuần) hoặc giả dược phù hợp, cả hai đều kết hợp với gemcitabine (1000 mg/m²) và cisplatin (80 mg/m²).
Giai đoạn hóa trị liệu kéo dài 4 đến 6 chu kỳ, sau đó là liệu pháp duy trì với tislelizumab hoặc giả dược cho đến khi bệnh tiến triển, độc tính không thể chấp nhận được hoặc rút lui. Một đặc điểm đáng chú ý của thiết kế nghiên cứu là việc cung cấp khả năng chuyển đổi; các bệnh nhân trong nhóm giả dược bị bệnh tiến triển được phép nhận tislelizumab đơn trị liệu. Thiết kế đạo đức này yêu cầu mô hình thống kê tinh vi, như phân tích thời gian thất bại cấu trúc bảo toàn hạng (RPSFT), để ước tính chính xác lợi ích sống sót tổng thể thực sự.
Efficacy Dài Hạn: Sống Không Tiến Trình và Sống Tổng Thể Bền Vững
Sau khi theo dõi trung bình 27,5 tháng, kết quả nhấn mạnh một lợi thế điều trị đáng kể và bền vững cho sự kết hợp tislelizumab. Điểm cuối chính là PFS, được đánh giá bởi ủy ban xem xét độc lập, cho thấy tỷ lệ nguy cơ là 0,53 (95% CI, 0,39-0,71), đại diện cho việc giảm 47% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong.
Quan trọng hơn, dữ liệu sống sót tổng thể – một điểm cuối phụ nhưng quan trọng lâm sàng – đã thể hiện sự tách rời rõ ràng của các đường cong. Thời gian sống trung bình 45,3 tháng ở nhóm tislelizumab là một trong những thời gian sống lâu nhất được báo cáo trong các thử nghiệm giai đoạn 3 cho R/M NPC. Trong khi tỷ lệ nguy cơ sống sót chưa điều chỉnh (HR) là 0,73 (95% CI, 0,51-1,05), các điều chỉnh thống kê cho việc chuyển đổi là đáng chú ý. Phân tích RPSFT cho thấy HR là 0,56, và phân tích điều chỉnh chuyển đổi hai giai đoạn cho thấy HR là 0,62. Những con số này cho thấy lợi ích sống sót của tislelizumab có thể bị đánh giá thấp bởi dữ liệu thô do tỷ lệ cao của điều trị miễn dịch tiếp theo trong nhóm đối chứng.
Hồ sơ An Toàn và Tính Nhịn Chịu
Hồ sơ an toàn của sự kết hợp tislelizumab-chemotherapy vẫn nhất quán với các báo cáo trước đây và nói chung là có thể quản lý được. Các sự kiện bất lợi xuất hiện sau điều trị (TEAEs) cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở hầu hết bệnh nhân trong cả hai nhóm, phản ánh độc tính của nền tảng cisplatin-gemcitabine. Tuy nhiên, việc thêm tislelizumab không làm tăng đáng kể tỷ lệ độc tính nghiêm trọng.
Các sự kiện bất lợi do miễn dịch (IMAEs) phổ biến hơn ở nhóm tislelizumab (53,4% so với 37,7%), nhưng phần lớn có mức độ nghiêm trọng từ 1 đến 2. Các IMAE phổ biến bao gồm hạ giáp và phản ứng da, đây là những tác dụng phụ điển hình của lớp chất ức chế PD-1. Nghiên cứu xác nhận rằng sự kết hợp này có thể chịu đựng được trong thời gian dài, không có tín hiệu an toàn mới xuất hiện trong khoảng thời gian theo dõi ba năm.
Nhận xét Dịch Chuyển: Vai Trò của Biểu Hiện Gen B-Cell
Một khía cạnh thuyết phục của thử nghiệm RATIONALE-309 là việc khám phá các dấu hiệu sinh học ngoài sự biểu hiện PD-L1. Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy sự biểu hiện gen B-cell cao có liên quan mạnh mẽ với sự sống sót tổng thể cải thiện ở bệnh nhân nhận tislelizumab (HR, 0,41). Kết quả này bổ sung vào một lượng tài liệu ngày càng tăng, cho thấy B-cells và cấu trúc lympho thứ cấp (TLS) đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch chống khối u trong quá trình ức chế điểm kiểm tra.
Tradicional, trọng tâm của điều trị miễn dịch ung thư là sự thâm nhập của tế bào T. Tuy nhiên, những kết quả này cho thấy một phản ứng miễn dịch phối hợp liên quan đến cả thành phần tế bào và dịch thể có thể cần thiết cho các đáp ứng bền vững nhất trong NPC. Đánh giá dấu hiệu sinh học này có thể giúp các bác sĩ tùy chỉnh kế hoạch điều trị, xác định bệnh nhân có khả năng đạt được sự sống sót dài hạn nhất với chất ức chế PD-1.
Bình Luận Chuyên Gia và Ý Nghĩa Lâm Sàng
Kết quả ba năm của RATIONALE-309 củng cố vai trò của chất ức chế PD-1 là một trụ cột của điều trị ở tuyến đầu cho R/M NPC. Khi so sánh với các thử nghiệm quan trọng khác trong lĩnh vực này, như JUPITER-02 (toripalimab) và CAPTAIN-1st (camrelizumab), dữ liệu của tislelizumab là vô cùng mạnh mẽ. Thời gian sống trung bình hơn 45 tháng cung cấp một chuẩn mực mới cho những gì có thể đạt được ở nhóm bệnh nhân này.
Các hướng dẫn lâm sàng, bao gồm cả từ CSCO và ASCO, đã khuyến nghị thêm chất ức chế PD-1 vào hóa trị liệu cho R/M NPC. Dữ liệu RATIONALE-309 cung cấp sự xác nhận dài hạn cần thiết cho các khuyến nghị này. Đối với bác sĩ, những kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tích hợp sớm miễn dịch trị liệu. Dữ liệu chuyển đổi cho thấy mặc dù miễn dịch trị liệu ở tuyến thứ hai có lợi, nó không thể bù đắp hoàn toàn lợi ích sống sót bị mất khi bỏ qua nó ở tuyến đầu.
Một hạn chế của nghiên cứu là tập trung chủ yếu vào dân số châu Á, nơi NPC nội địa phổ biến nhất. Mặc dù sinh học của NPC tương đối ổn định trên toàn cầu, dữ liệu thêm ở dân số không nội địa sẽ có lợi cho khả năng áp dụng toàn cầu. Ngoài ra, mặc dù dấu hiệu sinh học B-cell đầy hứa hẹn, nó cần được xác nhận trong các nhóm độc lập trước khi có thể tích hợp vào thực hành lâm sàng thông thường.
Kết luận
Việc theo dõi ba năm của thử nghiệm giai đoạn 3 RATIONALE-309 cho thấy tislelizumab cộng với gemcitabine và cisplatin cung cấp cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và thống kê đáng kể về cả PFS và OS cho bệnh nhân mắc ung thư vòm họng tái phát hoặc di căn. Với thời gian sống trung bình vượt quá 45 tháng và hồ sơ an toàn có thể quản lý, liệu pháp kết hợp này đại diện cho một tiêu chuẩn điều trị quyết định. Hơn nữa, việc xác định các dấu hiệu sinh học B-cell là một yếu tố dự đoán mở ra các hướng mới cho y học cá nhân hóa trong quản lý bệnh lý này.
Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi BeiGene. Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT03924986.
Tài liệu tham khảo
1. Yang Y, Yen CJ, Pan J, et al. First-Line Tislelizumab Plus Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Cancer: Three-Year Follow-Up of the Phase 3 RATIONALE-309 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026;12(2):e260020. doi:10.1001/jamaoncol.2026.0020.
2. Mai HQ, Chen QY, Chen D, et al. Toripalimab plus chemotherapy for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: The JUPITER-02 randomized phase 3 trial. Nature Medicine. 2021;27(9):1536-1543.
3. Yang Y, Qu S, Li J, et al. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2021;22(8):1162-1174.
4. Chen YP, Liu X, Zhou Q, et al. PD-1 blockade with camrelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced nasopharyngeal carcinoma: a randomised, open-label, phase 3 trial. Annals of Oncology. 2021;32(11):1343-1353.
