Những điểm nổi bật
- Thử nghiệm giai đoạn 1/2 ZUMA-6 đã đánh giá độ an toàn và hiệu quả của axicabtagene ciloleucel (axi-cel) kết hợp với ức chế PD-L1 atezolizumab ở bệnh nhân mắc lymphoma tế bào lớn B (DLBCL) kháng trị.
- Sự kết hợp đã chứng minh được hồ sơ độ an toàn quản lý được, không có tín hiệu an toàn mới; hội chứng giải phóng cytokine (CRS) cấp độ 3 trở lên xảy ra ở 9% bệnh nhân, và các sự kiện thần kinh xảy ra ở 32%.
- Kết quả hiệu quả mạnh mẽ, với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) 54% và thời gian sống trung bình (OS) 32.2 tháng tại thời điểm theo dõi trung bình 56.9 tháng.
- Dù có sự cộng hưởng lý thuyết của ức chế điểm kiểm soát, hiệu quả và dược động học của CAR T-cell chủ yếu nhất quán với dữ liệu lịch sử từ liệu pháp đơn axi-cel (ZUMA-1).
Thách thức của sự thuyên giảm bền vững trong DLBCL kháng trị
Sự xuất hiện của liệu pháp CAR T-cell hướng tới CD19 đã cách mạng hóa khung điều trị cho lymphoma tế bào lớn B (LBCL) tái phát hoặc kháng trị. Axicabtagene ciloleucel (axi-cel), một liệu pháp CAR T-cell tự thân hướng tới CD19, đã thể hiện lợi ích lâm sàng đáng kể, dẫn đến việc được phê duyệt và sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên, tiềm năng chữa khỏi của liệu pháp CAR T-cell vẫn bị giới hạn bởi đề kháng và tái phát. Khoảng hai phần ba bệnh nhân được điều trị bằng axi-cel không đạt được hoặc duy trì thuyên giảm lâu dài.
Một cơ chế đề kháng được đề xuất là môi trường vi khối u (TME) ức chế miễn dịch, cụ thể là con đường programmed death-1 (PD-1)/programmed death-ligand 1 (PD-L1). Các mô hình tiền lâm sàng và quan sát lâm sàng sớm đã gợi ý rằng CAR T-cells có thể tăng cường PD-1 khi hoạt hóa, dẫn đến kiệt sức khi gặp các tế bào khối u biểu hiện PD-L1. Do đó, kết hợp CAR T-cells với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) như atezolizumab (một kháng thể chống PD-L1) đại diện cho một chiến lược điều trị hợp lý để duy trì hoạt động của CAR T-cell và cải thiện kết quả lâm sàng.
Thiết kế nghiên cứu: Khung ZUMA-6
ZUMA-6 (NCT02926833) là một nghiên cứu đa trung tâm, giai đoạn 1/2 được thiết kế để đánh giá khả năng thực hiện, độ an toàn và hiệu quả của sự kết hợp này. Nghiên cứu đã tuyển chọn bệnh nhân mắc DLBCL kháng trị đã nhận ít nhất hai đợt điều trị hệ thống trước đó. Phác đồ điều trị bao gồm một chu trình chuẩn của cyclophosphamide và fludarabine, sau đó là một liều duy nhất của axi-cel với liều 2×10^6 CAR T-cells/kg.
Atezolizumab được tiêm tĩnh mạch với liều cố định 1,200 mg mỗi 21 ngày, tối đa bốn chu kỳ. Trong giai đoạn 1, mục tiêu chính là đánh giá các độc tính giới hạn liều (DLTs) và xác định độ an toàn của sự kết hợp. Giai đoạn 2 tập trung vào tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR). Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian đáp ứng (DOR), thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống trung bình (OS), và dược động học/dược lực học của cả CAR T-cells và ức chế PD-L1.
Những phát hiện chính: Độ an toàn và hiệu quả
Độ an toàn và khả năng dung nạp
Tổng cộng, 34 bệnh nhân đã nhận sự kết hợp điều trị. Hồ sơ độ an toàn phù hợp với các độc tính đã biết của các chất hoạt động riêng lẻ. Trong giai đoạn 1, chỉ có một bệnh nhân trải qua DLTs, bao gồm giảm bạch cầu trung tính cấp 4 và giảm tiểu cầu. Trong toàn bộ nhóm, 88% bệnh nhân trải qua các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TEAEs) cấp 3 trở lên. Các độc tính cao cấp phổ biến nhất là huyết học, như mong đợi với hóa trị liệu làm giảm bạch cầu và liệu pháp CAR T-cell.
Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và các sự kiện thần kinh (NEs) vẫn là những mối quan tâm chính với axi-cel. Trong ZUMA-6, 9% bệnh nhân trải qua CRS cấp 3 trở lên, và 32% trải qua NEs cấp 3 trở lên. Các tỷ lệ này tương đương với những tỷ lệ được báo cáo trong thử nghiệm ZUMA-1 mang tính bước ngoặt về liệu pháp đơn axi-cel, cho thấy việc bổ sung atezolizumab không làm tăng đáng kể các độc tính cấp tính liên quan đến sự hoạt hóa của CAR T-cell.
Hiệu quả lâm sàng
Kết quả hiệu quả đáng khích lệ nhưng không rõ ràng vượt qua các chuẩn mực của liệu pháp đơn. Trong phân tích cuối cùng, với thời gian theo dõi trung bình 56.9 tháng, 15 trên 28 bệnh nhân có thể đánh giá trong giai đoạn 2 (54%) đạt được đáp ứng hoàn toàn (CR). Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 75%. Mặc dù các con số này phản ánh hoạt động lâm sàng cao trong dân số kháng trị, chúng tương tự đáng kể với kết quả dài hạn của ZUMA-1, báo cáo tỷ lệ CR 58%.
Các chỉ số sống sót cũng ổn định trong thời gian theo dõi dài hạn. Thời gian PFS trung bình là 9.0 tháng, và thời gian OS trung bình đạt 32.2 tháng. Đối với bệnh nhân đạt CR, các đáp ứng có xu hướng bền vững, cho thấy khi liệu pháp hoạt động, nó cung cấp kiểm soát bệnh dài hạn. Tuy nhiên, việc bổ sung atezolizumab không xuất hiện “cứu vãn” bệnh nhân mà không tiến triển trên CAR T-cells đơn thuần.
Những hiểu biết dịch chuyển: Dược động học và các dấu hiệu sinh học
Một thành phần quan trọng của ZUMA-6 là đánh giá sự mở rộng và duy trì của CAR T-cells. Phân tích tương quan cho thấy mức độ đỉnh của CAR T-cells trong máu xảy ra trong vòng hai tuần đầu tiên sau khi truyền, giống như động lực học được nhìn thấy trong các thử nghiệm liệu pháp đơn. Hơn nữa, mức độ của các cytokine viêm quan trọng (như IL-6, IFN-gamma, và TNF-alpha) tương tự như những gì được quan sát trong ZUMA-1. Điều này cho thấy rằng ức chế PD-L1 không làm thay đổi đáng kể cơn bùng nổ sinh sản ban đầu hoặc phản ứng viêm hệ thống của CAR T-cells.
Phân tích dấu hiệu sinh học đã cố gắng xác định bệnh nhân nào có thể được hưởng lợi nhiều nhất từ sự kết hợp. Mặc dù biểu hiện PD-L1 trên tế bào khối u hoặc tế bào miễn dịch trong TME thường là một yếu tố dự đoán cho thành công của ICI trong khối u rắn, vai trò của nó trong bối cảnh liệu pháp CAR T-cell cho DLBCL vẫn chưa rõ ràng. Nghiên cứu đã lưu ý rằng dữ liệu tương quan có thể giúp xác định một nhóm bệnh nhân có các dấu hiệu kiệt sức tế bào T cao có thể hưởng lợi nhiều hơn từ ức chế điểm kiểm soát, nhưng không có dấu hiệu sinh học dự đoán xác định nào được thiết lập trong nhóm này.
Bình luận chuyên gia: Giải thích kết quả ZUMA-6
Kết quả của ZUMA-6 cung cấp cái nhìn tinh tế về liệu pháp miễn dịch kết hợp. Từ góc độ độ an toàn, nghiên cứu là thành công; nó chứng minh rằng ức chế PD-L1 có thể được sử dụng an toàn cùng với CAR T-cells mà không tăng nguy cơ CRS hoặc độc tính thần kinh đe dọa tính mạng. Điều này mở đường cho các sự kết hợp khác, có thể liên quan đến các điểm kiểm soát khác hoặc can thiệp sớm hơn.
Tuy nhiên, từ góc độ hiệu quả, nghiên cứu đặt ra câu hỏi về thời gian và sinh học của ức chế điểm kiểm soát trong DLBCL. Tại sao việc bổ sung atezolizumab không cải thiện đáng kể tỷ lệ CR hoặc PFS so với axi-cel đơn thuần? Có nhiều giả thuyết tồn tại:
- Thời gian sử dụng: Trong ZUMA-6, atezolizumab được bắt đầu sau khi truyền axi-cel. Có thể “kiệt sức” của CAR T-cells xảy ra nhanh hơn nhiều so với ICI có thể khắc phục, hoặc ICI nên được sử dụng trong giai đoạn sản xuất hoặc giảm bạch cầu.
- Điểm kiểm soát thay thế: PD-L1 có thể không phải là động lực chính của đề kháng ở tất cả bệnh nhân. Các dấu hiệu khác như LAG-3, TIM-3, hoặc TIGIT có thể đóng vai trò quan trọng hơn trong sự rối loạn chức năng của CAR T-cell trong môi trường vi khối u lymphoma.
- Lựa chọn bệnh nhân: Nghiên cứu đã điều trị một dân số kháng trị không được lựa chọn. Có thể chỉ một thiểu số các trường hợp DLBCL thực sự được thúc đẩy bởi ức chế miễn dịch do PD-L1, làm loãng lợi ích quan sát được trong một nhóm nhỏ giai đoạn 1/2.
Dù có những câu hỏi này, thời gian OS trung bình 32.2 tháng là bằng chứng cho sức mạnh của nền tảng axi-cel. Đối với các bác sĩ lâm sàng, kết luận là mặc dù sự kết hợp là an toàn, nó chưa phải là tiêu chuẩn chăm sóc mới. Liệu pháp đơn axi-cel vẫn là chuẩn mực, và nghiên cứu trong tương lai phải tập trung vào việc xác định các đặc điểm sinh học cụ thể của đề kháng để điều chỉnh các sự kết hợp đắt đỏ và cường độ cao này cho bệnh nhân đúng.
Kết luận
Phân tích cuối cùng của thử nghiệm ZUMA-6 xác nhận rằng việc kết hợp axi-cel với atezolizumab là khả thi và duy trì hồ sơ độ an toàn quản lý được ở bệnh nhân mắc DLBCL kháng trị. Mặc dù kết quả hiệu quả mạnh mẽ và bền vững đối với nhiều người, chúng không đại diện cho một bước tiến đáng kể so với liệu pháp đơn axi-cel. Những kết quả này nhấn mạnh sự phức tạp của môi trường vi khối u lymphoma và gợi ý rằng việc vượt qua đề kháng của CAR T-cell có thể yêu cầu nhiều hơn một cách tiếp cận “một kích thước phù hợp cho mọi người” đối với ức chế điểm kiểm soát. Các nghiên cứu trong tương lai nên tận dụng dữ liệu tương quan từ ZUMA-6 để tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và khám phá các chiến lược kết hợp mới.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Kite, một công ty của Gilead. Atezolizumab được cung cấp bởi Genentech, một thành viên của Tập đoàn Roche. Thử nghiệm đã đăng ký tại clinicaltrials.gov với mã NCT02926833.
Tài liệu tham khảo
- Jacobson CA, Westin JR, Miklos DB, et al. Axicabtagene Ciloleucel in Combination With Atezolizumab in Patients With Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: The Phase 1/2 ZUMA-6 Trial. Clin Cancer Res. 2025. doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-0602.
- Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544.
- Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654.
