Liệu pháp estrogen đường uống có làm tăng nguy cơ mắc bệnh porphyria da do gan không? Những phát hiện từ một nghiên cứu trên toàn quốc tại Đan Mạch

Điểm nổi bật

Nghiên cứu bệnh-chứng có đối chứng theo cặp trên toàn quốc Đan Mạch, bao gồm 438 phụ nữ mắc porphyria cutanea tarda (PCT) mới mắc, cho thấy các liệu pháp chứa estrogen làm tăng gấp đôi nguy cơ PCT nói chung, đặc biệt khi dùng theo đường uống. Thuốc tránh thai chứa estrogen, liệu pháp chỉ estrogen và phác đồ phối hợp estrogen-progestogen đều cho thấy mối liên quan có ý nghĩa. Các đường dùng không phải đường uống không làm tăng nguy cơ PCT.

Bối cảnh nghiên cứu

Porphyria cutanea tarda (PCT) là thể porphyria thường gặp nhất, đặc trưng bởi các bóng nước da nhạy cảm với ánh sáng và tình trạng da dễ tổn thương, chủ yếu do thiếu hụt enzym uroporphyrinogen decarboxylase ở gan. Phơi nhiễm estrogen từ lâu đã được xem là một yếu tố nguy cơ tiềm tàng góp phần vào sự phát triển PCT, do tác động trên gan và ảnh hưởng đến chuyển hóa porphyrin. Tuy nhiên, phần lớn bằng chứng hiện có chủ yếu xuất phát từ các loạt ca lâm sàng và báo cáo ca bệnh, nên chưa cho phép kết luận chắc chắn. Trong bối cảnh các liệu pháp chứa estrogen được sử dụng rộng rãi cho tránh thai và kiểm soát triệu chứng mãn kinh, việc làm rõ vai trò của chúng trong PCT có ý nghĩa lâm sàng.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu bệnh-chứng hồi cứu, có đối chứng theo cặp này khai thác đầy đủ các cơ sở dữ liệu đăng ký toàn quốc của Đan Mạch từ tháng 1 năm 1995 đến tháng 11 năm 2024. Các bệnh nhân nữ được chẩn đoán PCT lần đầu tại bệnh viện (ca bệnh, n=438) được ghép cặp 1:100 theo tuổi, giới và ngày chỉ số với nhóm chứng từ dân số chung (n=43.800). Phơi nhiễm được định nghĩa là có ít nhất một đơn thuốc được lĩnh trong vòng 1 năm trước ngày chẩn đoán PCT/ngày chỉ số. Các liệu pháp estrogen được phân loại thành thuốc tránh thai, estrogen đơn thuần và phối hợp estrogen-progestogen; đường dùng được chia thành đường uống và không uống. Hồi quy logistic có điều kiện được điều chỉnh theo các yếu tố nhiễu liên quan, bao gồm nhiễm HIV; bệnh gan, viêm gan virus hoặc tình trạng quá tải sắt; các tình trạng liên quan đến hút thuốc; và lạm dụng rượu hoặc ma túy.

Kết quả chính

Nhìn chung, 35,16% ca bệnh so với 21,54% nhóm chứng đã sử dụng liệu pháp chứa estrogen trong năm trước đó. Sau khi điều chỉnh, tỷ suất chênh (OR) đối với PCT mới mắc khi có bất kỳ phơi nhiễm estrogen nào là 2,03 (khoảng tin cậy 95% [CI], 1,66–2,49), cho thấy nguy cơ tăng gấp đôi.

Phân tích theo phân nhóm cho thấy:

• Thuốc tránh thai chứa estrogen: OR hiệu chỉnh 2,52 (CI 95%, 1,67–3,82), là nguy cơ tương đối cao nhất.
• Liệu pháp chỉ estrogen: OR hiệu chỉnh 1,58 (CI 95%, 1,23–2,03).
• Liệu pháp phối hợp estrogen và progestogen: OR hiệu chỉnh 2,18 (CI 95%, 1,53–3,11).

Phân tích theo đường dùng cho thấy liệu pháp estrogen đường uống có liên quan có ý nghĩa (OR hiệu chỉnh 2,44; CI 95%, 1,66–3,59), trong khi các đường không uống, bao gồm dạng qua da hoặc đặt âm đạo, không cho thấy mức tăng nguy cơ có ý nghĩa thống kê.

Các kết quả này ủng hộ giả thuyết sinh học hợp lý rằng chuyển hóa qua gan lần đầu của estrogen đường uống có thể ảnh hưởng đến các con đường chuyển hóa porphyrin tại gan, từ đó có thể khởi phát PCT ở những người có tính nhạy cảm.

Nhận định chuyên gia

Nghiên cứu dịch tễ học có độ tin cậy cao này củng cố các nghi ngờ lâm sàng trước đây về mối liên quan giữa sử dụng estrogen và PCT, đồng thời bổ sung những hiểu biết mới về sự khác biệt nguy cơ theo loại liệu pháp và đường dùng. Mối liên quan rõ ràng với đường uống nhưng không với các đường không uống nhấn mạnh tầm quan trọng của hiệu ứng chuyển hóa qua gan lần đầu và khuyến khích bác sĩ cân nhắc các dạng estrogen an toàn hơn ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ PCT.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm khả năng còn nhiễu tồn dư, dù đã hiệu chỉnh các bệnh đồng mắc quan trọng liên quan đến PCT. Ngoài ra, dữ liệu đơn thuốc đã lĩnh không bảo đảm người bệnh tuân thủ điều trị. Khả năng ngoại suy phù hợp nhất với các quần thể có hệ thống chăm sóc sức khỏe và mô hình kê đơn tương tự.

Về cơ chế, estrogen có thể làm tăng dự trữ sắt tại gan và stress oxy hóa, dẫn đến ức chế uroporphyrinogen decarboxylase và tích lũy porphyrin. Nguy cơ quan sát được phù hợp với các khung sinh lý bệnh này.

Kết luận

Nghiên cứu bệnh-chứng quy mô lớn trên toàn quốc này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng các liệu pháp chứa estrogen, đặc biệt là dạng đường uống, có liên quan đến mức tăng nguy cơ PCT mới mắc có ý nghĩa lâm sàng ở phụ nữ. Những phát hiện này nhấn mạnh vai trò then chốt của đường dùng khi đánh giá phơi nhiễm estrogen ở bệnh nhân có nguy cơ PCT. Bác sĩ lâm sàng nên đánh giá cẩn trọng cán cân lợi ích-nguy cơ của các liệu pháp estrogen và cân nhắc các lựa chọn thay thế không uống ở những quần thể nhạy cảm.

Các nghiên cứu tiếp theo nên khảo sát cơ chế phân tử và các yếu tố dễ mắc di truyền tiềm tàng liên quan đến nguy cơ PCT do estrogen, đồng thời thực hiện các nghiên cứu tiến cứu để đánh giá tính nhân quả và chiến lược dự phòng.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Bài báo nguồn không cung cấp thông tin cụ thể về tài trợ hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Erichsen PA, Heerfordt IM, Mogensen M, Olsen RH, Horwitz H. Estrogen Use and Porphyria Cutanea Tarda. JAMA Dermatol. 2026 Oct 28. PMID: 42949718.
2. Anderson KE, Sassa S, Bishop DF, Desnick RJ. Disorders of Heme Biosynthesis: X-Linked Sideroblastic Anemia and the Porphyrias. In: Scriver CR et al., editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. McGraw-Hill; 2001.
3. Lai JC, Schilsky ML. Liver involvement in porphyria. Clin Liver Dis. 2019;23(3):467-477.
4. Kappus MR, Bonkovsky HL. Porphyria cutanea tarda: pathogenesis and treatment. Semin Liver Dis. 2001;21(1):71-84.