Tiêu điểm
Việc điều trị metformin ngắn hạn sau khi tiêm betamethasone làm giảm đáng kể mức glucose tổng cộng và sau ăn trung bình của mẹ so với không điều trị.
Tỷ lệ hypoglycemia ở trẻ sơ sinh giảm từ 40% trong nhóm đối chứng xuống còn 21% trong nhóm dùng metformin, tương đương với việc giảm 47% rủi ro tương đối.
Các tác động phụ nhẹ, chỉ giới hạn ở các triệu chứng tiêu hóa nhẹ ở một số nhỏ người tham gia.
Những kết quả này cho thấy metformin là một chiến lược dự phòng khả thi để quản lý các tác dụng phụ chuyển hóa của corticosteroid trước sinh ở phụ nữ có nguy cơ sinh non.
Con Đao Kép Của Corticosteroid Trước Sinh
Corticosteroid trước sinh, như betamethasone, là nền tảng của sản khoa hiện đại. Đối với phụ nữ có nguy cơ sinh non từ 24 đến 37 tuần thai, những steroid này tăng cường đáng kể sự chín muồi phổi của thai nhi và giảm nguy cơ hội chứng suy hô hấp, xuất huyết não thất, và viêm ruột hoại tử. Tuy nhiên, can thiệp cứu mạng này đi kèm với một chi phí chuyển hóa có thể dự đoán: hyperglycemia tạm thời nhưng nghiêm trọng ở mẹ.
Glucocorticoids gây ra đề kháng insulin ngoại biên và tăng sinh gluconeogenesis gan. Trong bối cảnh thai kỳ, nơi độ nhạy insulin đã giảm tự nhiên, betamethasone có thể làm tăng mức glucose. Hyperglycemia ở mẹ dẫn đến hyperglycemia ở thai nhi, kích thích hyperinsulinemia ở thai nhi. Khi trẻ sơ sinh ra đời và nguồn cung cấp glucose từ nhau thai bị cắt đứt, mức insulin cao của trẻ sơ sinh có thể gây ra hypoglycemia sâu và nguy hiểm.
Lý Do Sử Dụng Metformin
Metformin, một biguanide thường được sử dụng cho bệnh tiểu đường type 2 và ngày càng phổ biến cho bệnh tiểu đường thai kỳ, hoạt động chủ yếu bằng cách ức chế sản xuất glucose gan và cải thiện độ nhạy insulin. Khác với insulin, cần theo dõi chặt chẽ và mang rủi ro hypoglycemia, metformin cung cấp một lựa chọn uống ổn định và dễ dàng hơn. Với hồ sơ an toàn đã được thiết lập trong thai kỳ, các nhà nghiên cứu đã tìm hiểu xem việc sử dụng metformin ngắn hạn có thể chống lại sự tăng glycemia cấp tính sau khi tiêm betamethasone hay không.
Thiết Kế và Phương Pháp Nghiên Cứu
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở nhãn đa trung tâm này được thực hiện tại ba trung tâm y tế ở Israel từ tháng 7 năm 2020 đến tháng 6 năm 2024. Nghiên cứu đã tuyển chọn 169 phụ nữ mang thai từ 24.0 đến 36.5 tuần thai đang nhận betamethasone do có nguy cơ sinh non cao. Quan trọng là, phụ nữ có bệnh tiểu đường sẵn có hoặc tiểu đường thai kỳ đã bị loại trừ để cô lập hiệu ứng của steroid trên những người trước đó có nồng độ glucose bình thường.
Các đối tượng được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm:
1. Nhóm Metformin: Nhận 425 mg ba lần mỗi ngày trước bữa ăn và liều lượng lớn hơn 850-1700 mg vào lúc 10 giờ tối. Điều trị tiếp tục trong tối đa 48 giờ sau liều betamethasone đầu tiên.
2. Nhóm Đối Chứng: Nhận tiêu chuẩn chăm sóc mà không có can thiệp cụ thể về glucose.
Các điểm cuối chính gồm hai phần: mức glucose trung bình của mẹ trong 48 giờ sau liều steroid đầu tiên và tỷ lệ hypoglycemia ở trẻ sơ sinh sinh non trước 37 tuần. Mức glucose của mẹ được theo dõi qua các que thử máu mao mạch tại các khoảng thời gian trước ăn, 90 phút sau ăn, và cuối buổi tối.
Kết Quả Chính: Kiểm Soát Glucose Ở Mẹ
Kết quả nghiên cứu cho thấy sự cải thiện đáng kể các thông số chuyển hóa của mẹ. Nhóm metformin có giá trị glucose tổng cộng trung bình thấp hơn (121 mg/dL so với 127 mg/dL; P = .01) và mức glucose sau ăn thấp hơn đáng kể (129 mg/dL so với 138 mg/dL; P = .009) so với nhóm đối chứng. Mặc dù những sự khác biệt về mặt số liệu có thể dường như nhỏ, chúng đại diện cho sự giảm nhẹ nhất quán các đỉnh glycemia thường thấy sau khi tiêm steroid.
Tác Động Đối Với Kết Quả Ở Trẻ Sơ Sinh: Giảm Hypoglycemia
Điểm đáng chú ý nhất về mặt lâm sàng là tác động lên trẻ sơ sinh. Trong số 106 trẻ sơ sinh sinh non trong nghiên cứu, tỷ lệ hypoglycemia ở nhóm dùng metformin thấp hơn đáng kể. Cụ thể, chỉ 21% (10 trong 48) trẻ sơ sinh trong nhóm metformin trải qua hypoglycemia, so với 40% (23 trong 58) trong nhóm đối chứng. Điều này dẫn đến một rủi ro tương đối (RR) là 0.53 (95% CI, 0.28-0.99), cho thấy metformin gần như giảm một nửa nguy cơ biến chứng này ở trẻ sơ sinh.
An Toàn và Khả Năng Tolerate
An toàn là mối quan tâm hàng đầu khi đưa ra các can thiệp dược lý trong thai kỳ. Trong thử nghiệm này, metformin được xác định là an toàn cho cả mẹ và thai nhi. Không có sự kiện bất lợi nghiêm trọng nào liên quan đến thuốc. Khoảng 14% phụ nữ trong nhóm metformin báo cáo các tác dụng phụ nhẹ, chủ yếu là các triệu chứng tiêu hóa (ví dụ, buồn nôn hoặc tiêu chảy), phù hợp với hồ sơ tác dụng phụ đã biết của thuốc. Không có trường hợp hypoglycemia nào được báo cáo ở mẹ, nhấn mạnh bản chất tự giới hạn của cơ chế hạ glucose của metformin so với insulin.
Nhận Định Sinh Học và Ý Nghĩa Lâm Sàng
Tính hợp lý sinh học của những phát hiện này là mạnh mẽ. Bằng cách giảm sự tăng glucose ở mẹ, metformin có khả năng giảm kích thích cho sự tăng sinh tế bào beta tụy và hyperinsulinemia ở thai nhi. Sự “bù đắp chuyển hóa” này đảm bảo rằng trẻ sơ sinh bước vào môi trường ngoại tử cung với một trạng thái nội tiết cân bằng hơn, giúp quá trình chuyển đổi sang điều chỉnh glucose độc lập dễ dàng hơn.
Đối với các bác sĩ, những kết quả này cung cấp một khả năng thay đổi trong thực hành. Hướng dẫn hiện hành thường bao gồm việc theo dõi phản ứng của glucose sau khi tiêm steroid, với các quy mô insulin được dự trữ cho các trường hợp hyperglycemia nghiêm trọng nhất. Việc sử dụng metformin chủ động cung cấp một chiến lược đơn giản, uống, và dự phòng trực tiếp giải quyết biến chứng neonatal quan tâm.
Bình Luận Chuyên Gia và Hạn Chế
Mặc dù kết quả rất hứa hẹn, các chuyên gia bình luận rằng thiết kế mở nhãn là một hạn chế, mặc dù bản chất khách quan của việc đo glucose và xét nghiệm đường huyết ở trẻ sơ sinh giảm bớt một số thiên lệch. Ngoài ra, mặc dù thử nghiệm đã cho thấy việc giảm hypoglycemia ở trẻ sơ sinh, cần nghiên cứu thêm để xác định xem điều này có dẫn đến lợi ích phát triển thần kinh lâu dài hoặc giảm thời gian lưu trú tại Đơn vị Chăm Sóc Đặc Biệt Trẻ Sơ Sinh (NICU) hay không.
Điều quan trọng khác là cần xem xét liều lượng. Nghiên cứu đã sử dụng liều lượng ban đêm khá cao (lên đến 1700 mg) để chống lại hiện tượng bình minh và thời gian cụ thể của đề kháng insulin do steroid gây ra. Việc tái tạo các lịch dùng thuốc cụ thể này trong thực hành lâm sàng sẽ là yếu tố quan trọng để đạt được kết quả tương tự.
Kết Luận
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng metformin là một công cụ dược lý hiệu quả và an toàn để ngăn ngừa hyperglycemia do betamethasone gây ra ở mẹ và hypoglycemia ở trẻ sơ sinh sau đó. Bằng cách giảm gần một nửa nguy cơ đường huyết thấp ở trẻ sơ sinh non tháng, metformin giải quyết một thách thức lâm sàng quan trọng trong chăm sóc sản khoa. Các bác sĩ nên xem xét metformin là một lựa chọn điều trị mục tiêu cho phụ nữ nhận corticosteroid trước sinh để cải thiện sức khỏe chuyển hóa của mẹ và quá trình chuyển đổi của trẻ sơ sinh.
Quỹ Tài Trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT04332393). Các nhà nghiên cứu không khai báo bất kỳ xung đột lợi ích tài chính nào ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu.
Tham Khảo
1. Yefet E, Massalha M, Talmon G, et al. Metformin, Maternal Glycemic Control, and Neonatal Hypoglycemia After Antenatal Steroids: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2026;9(1):e2552807. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.52807.
2. Crowther CA, Haslam RR, Anne R, et al. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;367(9526):1913-1919.
3. Rowan JA, Hague WM, Gao W, et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008;358(20):2003-2015.
