Kết cục dài hạn của nivolumab và ipilimumab trước phẫu thuật trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày và GEJ MSI-high: Góc nhìn từ thử nghiệm pha 2 NEONIPIGA
Phối hợp tiền phẫu nivolumab và ipilimumab đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về bệnh học (pathological complete response, pCR) 59% ở ung thư biểu mô tuyến dạ dày và vùng nối dạ dày–thực quản (gastroesophageal junction, GEJ) khu trú có MSI-high.
Theo dõi dài hạn (trung vị 48,3 tháng) cho thấy sống còn toàn bộ (overall survival, OS) sau 4 năm đạt 84,1% và sống còn không biến cố (event-free survival, EFS) đạt 83,5% ở các bệnh nhân được phẫu thuật.
Điều trị nhìn chung được dung nạp tốt, với các biến cố bất lợi độ 3/4 có thể kiểm soát, xảy ra ở dưới 20% bệnh nhân trong giai đoạn tiền phẫu và bổ trợ.
Các kết quả này ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu các chiến lược bảo tồn cơ quan và các thử nghiệm ngẫu nhiên có tích hợp liệu pháp miễn dịch trong phân nhóm được xác định theo phân tử này.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư biểu mô tuyến dạ dày và vùng nối dạ dày–thực quản (GEJ) có khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai (deficient mismatch repair, dMMR) hoặc tình trạng bất ổn vi vệ tinh cao (microsatellite instability-high, MSI-high) là một nhóm riêng biệt, đặc trưng bởi gánh nặng đột biến khối u cao và đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors, ICIs). Điều trị chuẩn thường bao gồm phẫu thuật, có hoặc không kèm hóa trị; tuy nhiên, vai trò của liệu pháp miễn dịch trong bệnh MSI-high khu trú vẫn còn đang được nghiên cứu. Thử nghiệm NEONIPIGA giải quyết một khoảng trống lâm sàng quan trọng bằng cách đánh giá phối hợp nivolumab (kháng PD-1) và ipilimumab (kháng CTLA-4) trước phẫu thuật, với giả thuyết rằng chiến lược này có thể cải thiện đáp ứng bệnh học và kết cục dài hạn ở ung thư biểu mô tuyến dạ dày và GEJ khu trú có MSI-high.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu NEONIPIGA là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, đa trung tâm, một nhánh, không ngẫu nhiên, được tiến hành tại Pháp. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn có ung thư biểu mô tuyến dạ dày hoặc GEJ khu trú dMMR/MSI-high, được xác nhận mô bệnh học, xếp giai đoạn cT2-T4NXM0, và là ứng viên cho phẫu thuật triệt căn. Thời gian tuyển chọn diễn ra từ ngày 23/10/2019 đến ngày 04/6/2021.
Bệnh nhân được điều trị tiền phẫu bằng nivolumab 240 mg mỗi 2 tuần trong 6 chu kỳ, phối hợp với ipilimumab 1 mg/kg mỗi 6 tuần trong 2 chu kỳ. Phẫu thuật được thực hiện khoảng 5 tuần sau liều nivolumab cuối cùng. Sau mổ, nivolumab bổ trợ 480 mg được dùng mỗi 4 tuần trong 9 chu kỳ. Tiêu chí chính là tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về bệnh học (pCR), đã được báo cáo trước đó. Các tiêu chí phụ bao gồm sống còn không biến cố (EFS), sống còn toàn bộ (OS) và độ an toàn.
Kết quả chính
Có 32 bệnh nhân được tuyển, tuổi trung vị 65 (khoảng 40–80), trong đó một nửa có u dạ dày và một nửa có u GEJ. Trong số này, 31 bệnh nhân được phẫu thuật, 1 bệnh nhân xuất hiện di căn nên không thể phẫu thuật, và 2 bệnh nhân từ chối phẫu thuật. Tỷ lệ hoàn thành điều trị là 84% đối với liệu pháp tiền phẫu và 44% đối với toàn bộ phác đồ dự kiến, bao gồm nivolumab bổ trợ.
Đáp ứng hoàn toàn về bệnh học được ghi nhận ở 17/29 mẫu phẫu thuật (59%), cho thấy khả năng tiêu diệt khối u mạnh mẽ. Thời gian theo dõi trung vị 48,3 tháng cho thấy OS sau 4 năm đạt 84,1% (KTC 95%, 65,8%–93,0%) ở nhóm phân tích theo ý định điều trị, và EFS sau 4 năm đạt 83,5% (KTC 95%, 64,8%–92,8%) ở những bệnh nhân được phẫu thuật.
Biến cố bất lợi độ 3/4 liên quan đến điều trị tiền phẫu xảy ra ở 6 bệnh nhân (19%), và trong giai đoạn điều trị bổ trợ xảy ra ở 4 bệnh nhân (17%). Không ghi nhận độc tính muộn bất ngờ nào trong quá trình theo dõi dài hạn. Đáng chú ý, tất cả bệnh nhân không được phẫu thuật đều đạt đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, mặc dù có 1 bệnh nhân tử vong do nguyên nhân không liên quan.
Về tái phát, chỉ có 1 bệnh nhân phát triển di căn não. Tổng số trường hợp tử vong liên quan đến ung thư hoặc điều trị là 2, trong khi 4 trường hợp không liên quan.
Bình luận chuyên gia
Kết quả của nghiên cứu NEONIPIGA rất đáng khích lệ đối với việc đưa liệu pháp miễn dịch vào sớm trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày và GEJ có MSI-high, một phân nhóm thường kháng với hóa trị quy ước nhưng đáp ứng với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch do gánh nặng neoantigen cao. Tỷ lệ pCR tương đối cao này vượt trội so với dữ liệu lịch sử của phẫu thuật hoặc hóa trị đơn thuần, gợi ý rằng liệu pháp miễn dịch tiền phẫu có thể làm thay đổi sâu sắc sinh học khối u trước mổ.
Tuy nhiên, thiết kế một nhánh và cỡ mẫu tương đối nhỏ của thử nghiệm hạn chế khả năng đưa ra kết luận chắc chắn về tính ưu việt so với điều trị chuẩn. Việc không có nhóm chứng đồng nghĩa rằng lợi ích sống còn không thể được quy kết dứt khoát cho can thiệp. Cần có các nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm để xác nhận các phát hiện này và đánh giá xem liệu cách tiếp cận không phẫu thuật có khả thi ở các bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn hay không, nhất là khi quan sát thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng đáng kể ở những bệnh nhân không phẫu thuật.
Hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được phù hợp với các độc tính đã biết của ức chế kép điểm kiểm soát miễn dịch ở các loại ung thư khác. Quan trọng hơn, nghiên cứu nhấn mạnh liệu pháp miễn dịch chính xác dựa trên dấu ấn sinh học, trong đó phân nhóm phân tử được gắn với điều trị cá thể hóa.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 2 NEONIPIGA cho thấy nivolumab và ipilimumab trước phẫu thuật tạo ra sống còn dài hạn bền vững và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về bệnh học cao ở ung thư biểu mô tuyến dạ dày và GEJ khu trú MSI-high. Mặc dù kết cục sống còn rất khả quan, các thử nghiệm so sánh vẫn cần thiết để xác định chính xác vai trò của liệu pháp miễn dịch so với phẫu thuật và hóa trị.
Các kết quả này mở đường cho việc nghiên cứu tiền cứu các chiến lược bảo tồn cơ quan và giảm cường độ điều trị ở những bệnh nhân được chọn lọc, có thể giảm độc tính mà không làm giảm kết cục ung thư học. Nghiên cứu này cho thấy mô hình điều trị ung thư tiêu hóa giai đoạn sớm đang thay đổi theo hướng liệu pháp miễn dịch dựa trên phân tích phân tử.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm NEONIPIGA được tiến hành tại Pháp; thông tin về nguồn tài trợ và hỗ trợ được nêu trong bài báo gốc. Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký với mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT04006262.
Tài liệu tham khảo
1. Samaille T, Henriques J, Tougeron D, et al. Nivolumab-Ipilimumab for Localized Microsatellite Instability-High Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: The Phase 2 NEONIPIGA Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Oct 15;PMID: 42879140.
2. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413.
3. Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science. 2018 Nov 2;362(6411):eaar3593.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer. Version 2.2024.
5. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CheckMate 649): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10294):27-40.
