Những điểm nổi bật
Bệnh nhân có các sự kiện bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs) trong quá trình điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICI) trước khi ghép gan có tỷ lệ cao hơn đáng kể về việc từ chối ghép gan sau khi ghép (OR 9.17).
Thời gian rửa sạch ngắn từ liều ICI cuối cùng đến ghép gan (<30 ngày) và độ tuổi người nhận dưới 40 tuổi là các yếu tố nguy cơ độc lập khác; mô hình đa biến cho thấy khả năng phân biệt chấp nhận được (AUC 0.788).
Phân tích miễn dịch ngoại vi trong một nhóm quan sát tiền nghiệm nhỏ đã liên kết irAEs với số lượng tế bào T CD8+ lưu thông cao hơn và nồng độ IFN-α và TNF-α tăng cao, hỗ trợ cơ chế sinh học hợp lý của sự hoạt hóa miễn dịch tăng cường.
Nền tảng
Chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICIs) nhắm vào PD-1, PD-L1 và CTLA-4 đã thay đổi liệu pháp toàn thân cho ung thư tế bào gan (HCC) và ngày càng được sử dụng để giảm cấp độ hoặc làm cầu nối đến ghép gan (LT). Các phác đồ kết hợp như atezolizumab cộng bevacizumab đã cải thiện sự sống còn ở HCC không thể cắt bỏ và mở rộng việc sử dụng liệu pháp miễn dịch cho bệnh nhân có thể đủ tiêu chuẩn cho các chiến lược điều trị với mục đích chữa khỏi. Tuy nhiên, các tác động miễn dịch điều hòa mang lại lợi ích chống khối u cũng có thể làm tăng phản ứng miễn dịch tự thân đối với các cơ quan được ghép. Các báo cáo lâm sàng và loạt trường hợp nhỏ đã ghi nhận các đợt từ chối ghép cấp tính sau khi tiếp xúc ICI trước hoặc sau khi ghép gan, tạo ra sự không chắc chắn về sự an toàn và thời gian tối ưu của LT sau khi điều trị ICI.
Các sự kiện bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs) là các biểu hiện lâm sàng của sự hoạt hóa miễn dịch hệ thống chống lại các mô bình thường trong quá trình điều trị ICI. Vì irAEs phản ánh môi trường miễn dịch hoạt hóa, chúng có thể làm tăng nguy cơ từ chối ghép sau khi ghép, nhưng bằng chứng hệ thống liên kết irAEs với nguy cơ từ chối ở bệnh nhân HCC đang ghép gan vẫn còn ít.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu của Fang et al. (Gut, 2025) là một nghiên cứu hồi cứu quốc gia đa trung tâm bao gồm 209 bệnh nhân lớn tuổi mắc HCC đã nhận điều trị ICI trước khi ghép gan và sau đó trải qua ghép gan từ năm 2018 đến 2024. Kết quả chính là từ chối ghép gan được xác định bằng sinh thiết hoặc chẩn đoán lâm sàng trong khoảng thời gian sau khi ghép gan (thời gian trung bình đến từ chối được báo cáo). Các biến lâm sàng được thu thập bao gồm đặc điểm nhân khẩu học, đặc điểm khối u, phác đồ và thời gian ICI, irAEs được ghi nhận trong quá trình điều trị ICI và khoảng cách rửa sạch từ liều ICI cuối cùng đến LT.
Phân tích hồi quy logistic (đơn biến và đa biến) được sử dụng để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập cho từ chối và xây dựng mô hình dự đoán, với khả năng phân biệt được đánh giá bằng diện tích dưới đường cong đặc trưng hoạt động nhận (AUC). Ngoài ra, một nhóm quan sát tiền nghiệm riêng biệt bao gồm 23 bệnh nhân HCC đang điều trị ICI trước khi ghép gan đã được phân tích để khám phá kiểu miễn dịch ngoại vi (các tập hợp bạch cầu lympho và cytokine) liên quan đến sự xuất hiện của irAEs.
Các kết quả chính
Dân số nghiên cứu và kết quả
– Trong 209 bệnh nhân đã nhận điều trị ICI trước khi ghép gan và trải qua LT, 36 bệnh nhân đã gặp phải từ chối ghép sau khi ghép (17.2%).
– Thời gian trung bình từ ghép gan đến từ chối là 10 ngày, chỉ ra sự dễ tổn thương sau phẫu thuật sớm.
Các yếu tố dự đoán từ chối
– Sự hiện diện của irAEs trong quá trình điều trị ICI trước khi ghép gan là yếu tố dự đoán độc lập mạnh nhất cho từ chối ghép sau đó, với tỷ lệ cược (OR) là 9.170 (p<0.001).
– Hai yếu tố nguy cơ độc lập khác đã được xác định: độ tuổi người nhận dưới 40 tuổi (OR 3.028, p=0.049) và khoảng cách rửa sạch ngắn dưới 30 ngày từ liều ICI cuối cùng đến LT (OR 3.071, p=0.018).
– Mô hình dự đoán đa biến kết hợp các yếu tố này tạo ra AUC là 0.788, chỉ ra khả năng phân biệt chấp nhận được để xác định bệnh nhân có nguy cơ cao từ chối.
Các tương quan miễn dịch từ nhóm tiền nghiệm
– Trong nhóm quan sát tiền nghiệm (n=23), bệnh nhân phát triển irAEs có số lượng tế bào T CD8+ lưu thông cao hơn đáng kể và nồng độ IFN-α và TNF-α trong huyết thanh cao hơn so với những bệnh nhân không phát triển irAEs (tất cả p<0.05).
– Những kết quả này cung cấp bằng chứng tương quan rằng irAEs liên quan đến trạng thái viêm được phân cực bởi tế bào T gây độc tế bào có thể làm tăng nguy cơ từ chối sau khi ghép.
Ý nghĩa lâm sàng và an toàn
– Các sự kiện từ chối tập trung sớm sau khi ghép (trung bình 10 ngày), nhấn mạnh giai đoạn hậu phẫu sớm là nguy cơ cao cho bệnh nhân có tiếp xúc ICI trước đó và/hoặc irAEs.
– Mặc dù các kết quả chi tiết sau từ chối (độ nặng, đáp ứng với ức chế miễn dịch, mất ghép, hoặc tử vong) không được tóm tắt đầy đủ trong bản tóm tắt, nhưng từ chối sớm và nặng là nguyên nhân đã biết của sự rối loạn chức năng ghép và kết quả kém.
Bình luận và diễn giải chuyên gia
Khả năng sinh học
Sự liên kết giữa irAEs và từ chối là hợp lý về mặt sinh học. irAEs phản ánh sự mất khả năng chịu đựng miễn dịch hệ thống do ức chế điểm kiểm tra; sự kích hoạt hệ thống của các tế bào T tự phản ứng/đáp ứng kháng nguyên có thể tăng cường sự nhận biết các kháng nguyên đồng loại được trình bày bởi gan được ghép. Các kết quả của nhóm quan sát tiền nghiệm về số lượng tế bào T CD8+ cao và các cytokine gây viêm (IFN-α, TNF-α) ở bệnh nhân có irAEs cung cấp hỗ trợ cơ chế: những tác nhân này là trung tâm của chức năng thực thi tế bào T gây độc tế bào và có thể tăng tốc tổn thương miễn dịch tự thân.
Ý nghĩa lâm sàng và quyết định
– Đánh giá rủi ro trước khi ghép: Hiệu ứng mạnh của irAEs (OR ≈9) cho thấy việc ghi nhận irAEs nên là một phần quan trọng trong đánh giá rủi ro trước khi ghép cho bệnh nhân đã nhận ICIs. Việc kết hợp lịch sử irAEs, khoảng cách rửa sạch và độ tuổi vào quyết định lâm sàng có thể giúp phân loại bệnh nhân và thông tin về thời gian ghép và kế hoạch tiền phẫu.
– Khoảng cách rửa sạch: Việc tìm thấy rằng khoảng cách rửa sạch ngắn (<30 ngày) tăng nguy cơ từ chối hỗ trợ ý tưởng rằng khoảng cách dài hơn giữa liều ICI cuối cùng và ghép gan có thể cho phép sự kích hoạt miễn dịch giảm dần. Tuy nhiên, thời gian tối ưu phải cân nhắc với rủi ro ung thư: các chậm trễ kéo dài có thể làm tăng nguy cơ tiến triển khối u và làm mất tư cách ghép. Sự cân nhắc này yêu cầu đánh giá từng trường hợp cụ thể, đa ngành.
– Chiến lược quản lý: Đối với bệnh nhân có irAEs trước đây, việc giám sát từ chối sau khi ghép chặt chẽ hơn (thời gian giám sát sớm hơn và ngưỡng sinh thiết thấp hơn), xem xét tăng cường ức chế miễn dịch khởi đầu, hoặc các phác đồ duy trì tùy chỉnh có thể hợp lý. Những chiến lược này vẫn còn kinh nghiệm; các thử nghiệm hoặc đăng ký tiền nghiệm là cần thiết để xác định các phác đồ tối ưu và cân nhắc việc ngăn ngừa từ chối với rủi ro nhiễm trùng và tái phát khối u.
Hạn chế và khả năng tổng quát
– Thiết kế hồi cứu: Cũng giống như tất cả các nhóm hồi cứu, sự nhiễu loạn còn sót lại và thiên lệch chọn lựa là có thể. Quyết định về thời gian ghép LT và sử dụng ICI—and những bệnh nhân nào tiếp tục ghép—có thể khác nhau giữa các trung tâm và theo thời gian.
– Độ đồng nhất: Dân số có thể bao gồm các chất ức chế ICI khác nhau, kết hợp, lịch dùng thuốc và các định nghĩa khác nhau về mức độ nghiêm trọng của irAEs và từ chối; độ đồng nhất này có thể ảnh hưởng đến ước tính hiệu ứng.
– Nhóm cơ chế nhỏ: Phân tích miễn dịch tiền nghiệm bị hạn chế (n=23), vì vậy các kết quả là giả thuyết—sinh sản thay vì quyết định. Mối quan hệ thời gian giữa tăng nồng độ cytokine, khởi phát irAEs và thời gian ghép cần được đánh giá chi tiết hơn.
– Chi tiết kết quả: Tóm tắt không cung cấp các kết quả chi tiết sau từ chối (đáp ứng với điều trị, sự sống còn của ghép, sự sống còn của bệnh nhân), là quan trọng để hướng dẫn quyết định rủi ro-lợi ích lâm sàng.
Bối cảnh với văn献
Các bài đánh giá hệ thống và loạt trường hợp trước đây đã đưa ra những lo ngại về từ chối sau khi tiếp xúc ICI ở bệnh nhân ghép cơ quan rắn, ghi nhận các tỷ lệ từ chối biến động và thường là kết quả nghiêm trọng. Chuỗi đa trung tâm hiện tại bổ sung dữ liệu cấp dân số quý giá cụ thể cho HCC và LT, và—quan trọng hơn—xác định irAEs là một dự đoán mạnh mẽ, có thể đo lường được xác định trước khi ghép.
Lời khuyên thực tế cho các bác sĩ lâm sàng
– Ghi nhận và cân nhắc lịch sử irAEs khi đánh giá bệnh nhân HCC đã nhận ICIs cho tư cách ghép; lịch sử irAEs nên thúc đẩy thảo luận đa ngành và đồng ý có thông tin về nguy cơ từ chối tăng.
– Cân nhắc kéo dài khoảng cách rửa sạch từ liều ICI cuối cùng khi có thể, nhận thức được sự cân nhắc về ung thư; 30 ngày có vẻ là ngưỡng liên quan đến nguy cơ tăng trong nghiên cứu này, nhưng cá nhân hóa là cần thiết.
– Thực hiện giám sát từ chối sau ghép chặt chẽ hơn (theo dõi chức năng gan sớm hơn, ngưỡng Doppler và sinh thiết thấp hơn) ở bệnh nhân có irAEs trước đây hoặc khoảng cách rửa sạch ngắn.
– Kế hoạch đa ngành nên bao gồm gan học ghép, đội ngũ phẫu thuật, bác sĩ ung thư có kinh nghiệm trong quản lý ICI và bác sĩ miễn dịch ghép để xây dựng các chiến lược ức chế miễn dịch tiền phẫu và kế hoạch dự phòng cho từ chối.
– Đăng ký bệnh nhân vào các đăng ký hoặc thử nghiệm tiền nghiệm bất cứ khi nào có thể để tích lũy bằng chứng chất lượng cao hơn về thời gian, các chiến lược ức chế miễn dịch và kết quả.
Kết luận
Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm lớn này xác định các sự kiện bất lợi liên quan đến miễn dịch là một dự đoán mạnh mẽ về việc từ chối ghép gan sớm sau khi ghép gan ở bệnh nhân HCC đã nhận chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch trước khi ghép. Khoảng cách rửa sạch ngắn và độ tuổi người nhận trẻ hơn là các yếu tố nguy cơ độc lập khác. Phân tích miễn dịch tiền nghiệm nhỏ liên kết irAEs với trạng thái miễn dịch gây độc tế bào hoạt hóa, hỗ trợ khả năng sinh học. Những phát hiện này hỗ trợ việc kết hợp tình trạng irAEs vào đánh giá rủi ro trước khi ghép và nhấn mạnh nhu cầu về các nghiên cứu tiền nghiệm để xác định thời gian an toàn, giám sát và các cách tiếp cận ức chế miễn dịch để tối ưu hóa kết quả trong tình huống lâm sàng đang phát triển này.
Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov
Vui lòng tham khảo ấn phẩm gốc trên Gut để biết các nguồn tài trợ chi tiết và thông tin đăng ký thử nghiệm: Fang J et al., Gut. 2025. Bản tóm tắt được trình bày ở đây không thêm hoặc thay đổi các tuyên bố tài trợ hoặc đăng ký được các tác giả báo cáo.
Tài liệu tham khảo
1. Fang J, Zhong S, Wang T, He K, Mu A, Ong M, Lin Y, Zhu Z, Wang N, Wu J, Wang Z, Li Z, Gao F, Zhuang L, Guo Z, Zheng S, Li H, Zhang S, Ling Q. Các sự kiện bất lợi liên quan đến miễn dịch là một dự đoán mạnh mẽ về từ chối sau ghép gan ở HCC: một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm. Gut. 2025 Nov 4:gutjnl-2025-336719. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336719. Epub trước in. PMID: 41193174.
2. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Piscaglia F, et al. Atezolizumab cộng bevacizumab trong ung thư tế bào gan không thể cắt bỏ. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745.
