Điểm nổi bật
Nghiên cứu quan sát trong cùng cá thể quy mô lớn, thực hiện tại Thụy Điển, cho thấy điều trị bằng chất chủ vận thụ thể peptide giống glucagon-1 (Glucagon-like Peptide-1, GLP-1) có liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy cơ nhập viện thấp hơn do rối loạn sử dụng rượu (Alcohol Use Disorder, AUD) và các rối loạn sử dụng chất khác (Substance Use Disorders, SUDs) trong thời gian điều trị chủ động. Mối liên quan bảo vệ này vẫn tồn tại tới 6 tháng sau khi ngừng điều trị GLP-1 đối với các nhập viện liên quan đến rượu, nhưng không duy trì đối với các biến cố rối loạn sử dụng chất khác. Ngược lại, các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (Dipeptidyl Peptidase-4, DPP-4), một nhóm thuốc điều trị đái tháo đường khác, không cho thấy tác dụng nhất quán đối với các lần nhập viện như vậy.
Bối cảnh nghiên cứu
Rối loạn sử dụng rượu và các rối loạn sử dụng chất góp phần đáng kể vào gánh nặng bệnh tật, tử vong và sử dụng dịch vụ y tế toàn cầu. Các tình trạng mạn tính, tái phát này thường đồng mắc với các bệnh thực thể như đái tháo đường týp 2. Các chất chủ vận thụ thể GLP-1, vốn được sử dụng chủ yếu để kiểm soát đường huyết trong đái tháo đường và điều trị béo phì, đã cho thấy tiềm năng trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng giai đoạn sớm trong việc điều hòa các đường thưởng liên quan đến hành vi nghiện. Tuy nhiên, bằng chứng quy mô quần thể, có độ tin cậy cao về tác động của nhóm thuốc này lên kết cục sử dụng chất, cũng như tính bền vững của tác dụng sau khi ngừng thuốc, vẫn còn hạn chế.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát dựa trên sổ đăng ký của Thụy Điển, theo thiết kế trong cùng cá thể, bao gồm 167.026 cư dân của hạt Stockholm được chẩn đoán đái tháo đường týp 2 trong giai đoạn từ ngày 1 tháng 1 năm 2005 đến ngày 31 tháng 12 năm 2024. Trong số này, 41.109 bệnh nhân được điều trị bằng chất chủ vận thụ thể GLP-1 và 23.666 bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế DPP-4. Theo dõi chủ động bắt đầu từ ngày 1 tháng 1 năm 2015 hoặc từ ngày chẩn đoán đái tháo đường đầu tiên, tùy theo thời điểm đến sau, và kéo dài đến ngày 31 tháng 12 năm 2024.
Các tiêu chí đánh giá chính là nhập viện liên quan đến rối loạn sử dụng rượu và rối loạn sử dụng chất nói chung, bao gồm cả các biến cố liên quan đến rượu. Sử dụng mô hình hồi quy Poisson hiệu ứng cố định, nghiên cứu so sánh tỷ lệ nhập viện trong các giai đoạn có phơi nhiễm (đang dùng GLP-1 hoặc DPP-4) và hai khoảng thời gian sau phơi nhiễm (1–182 ngày và 183–364 ngày sau khi ngừng điều trị) với các giai đoạn không phơi nhiễm ở chính cùng một cá thể. Thiết kế trong cùng cá thể này giúp kiểm soát các yếu tố gây nhiễu không thay đổi theo thời gian.
Kết quả chính
Độ tuổi trung bình của đoàn hệ vào khoảng 64 tuổi, với nam giới chiếm ưu thế nhẹ (57,6%). Trong số bệnh nhân được điều trị bằng chất chủ vận thụ thể GLP-1, 0,7% có ít nhất một lần nhập viện liên quan đến rối loạn sử dụng rượu, và 1,1% có ít nhất một lần nhập viện liên quan đến rối loạn sử dụng chất trong thời gian theo dõi. Phần lớn các lần nhập viện liên quan đến sử dụng chất (66,1%) là do rối loạn sử dụng rượu.
Trong thời gian phơi nhiễm GLP-1, tỷ lệ nhập viện giảm 45% đối với rối loạn sử dụng rượu (tỷ số tỷ lệ [RR] 0,55; khoảng tin cậy [CI] 95%: 0,43–0,70) và giảm 39% đối với rối loạn sử dụng chất (RR 0,61; CI 95%: 0,50–0,74) so với các giai đoạn không phơi nhiễm. Mối liên quan bảo vệ này kéo dài sang 182 ngày đầu sau khi ngừng thuốc đối với rối loạn sử dụng rượu (RR 0,70; CI 95%: 0,50–0,98), nhưng không còn sau 6 tháng (RR 1,07; CI 95%: 0,71–1,63). Đối với rối loạn sử dụng chất, không ghi nhận mức giảm tỷ lệ có ý nghĩa thống kê sau khi ngừng GLP-1.
Ngược lại, các giai đoạn điều trị bằng chất ức chế DPP-4 không cho thấy mối liên quan nhất quán với tỷ lệ nhập viện thấp hơn cho cả rối loạn sử dụng rượu lẫn rối loạn sử dụng chất.
Bình luận chuyên gia
Các phát hiện này nhấn mạnh một lợi ích điều trị tiềm năng mới của chất chủ vận thụ thể GLP-1, vượt ra ngoài kiểm soát đường huyết. Việc ghi nhận giảm nhập viện liên quan đến rối loạn sử dụng rượu và rối loạn sử dụng chất phù hợp với bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy các đường tín hiệu GLP-1 có thể điều hòa các mạch thưởng trung ương liên quan đến nghiện. Phương pháp nghiên cứu trong cùng cá thể làm tăng độ tin cậy của suy luận nhân quả bằng cách kiểm soát các yếu tố gây nhiễu ở cấp độ cá thể. Tuy nhiên, thiết kế quan sát của nghiên cứu không thể loại trừ hoàn toàn nhiễu tồn dư, chẳng hạn như khác biệt trong mức độ tiếp cận chăm sóc y tế hoặc các yếu tố nguy cơ hành vi đi kèm với thời điểm khởi trị.
Hiệu quả kéo dài tới 6 tháng sau khi ngừng GLP-1 trong rối loạn sử dụng rượu gợi ý khả năng có các tác động sinh học hoặc điều kiện hóa hành vi, dù việc không ghi nhận tác dụng bền vững đối với các rối loạn sử dụng chất khác cho thấy đáp ứng có tính không đồng nhất. Việc không thấy tác dụng với các chất ức chế DPP-4, vốn cũng tác động lên các đường incretin nhưng khác về cơ chế, càng củng cố vai trò đặc hiệu của hoạt hóa thụ thể GLP-1 trong điều biến các kết cục liên quan đến nghiện.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm việc dựa vào dữ liệu nhập viện, do đó chỉ phản ánh các trường hợp nặng mà không ghi nhận được các vấn đề sử dụng chất mức độ nhẹ hơn hoặc được quản lý ngoại trú. Dữ liệu về chủng tộc/ethnicity không có sẵn, làm hạn chế đánh giá các khác biệt tiềm tàng. Các yếu tố gây nhiễu chưa đo lường được, chẳng hạn như các can thiệp tâm lý-xã hội đồng thời, cũng không được tính đến. Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và nghiên cứu cơ chế trong tương lai để xác nhận quan hệ nhân quả và làm sáng tỏ các đường sinh học nền tảng.
Kết luận
Nghiên cứu sổ đăng ký quy mô lớn từ Thụy Điển này bổ sung bằng chứng thực tế thuyết phục cho thấy điều trị bằng chất chủ vận thụ thể GLP-1 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có liên quan đến nguy cơ nhập viện thấp rõ rệt do rối loạn sử dụng rượu và các rối loạn sử dụng chất. Tác dụng bảo vệ đối với các nhập viện liên quan đến rượu kéo dài tới 6 tháng sau khi ngừng điều trị, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi lâm sàng liên tục trong giai đoạn ngưng thuốc. Những phát hiện này mở ra hướng tái sử dụng chất chủ vận thụ thể GLP-1 như một liệu pháp bổ trợ trong quản lý rối loạn sử dụng chất, đặc biệt là rối loạn sử dụng rượu. Cần tích hợp đánh giá tình trạng sử dụng chất vào chăm sóc đái tháo đường và tiếp tục nghiên cứu về các tác động thần kinh-tâm thần của chất chủ vận thụ thể GLP-1.
Kinh phí
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Forte, Karolinska Institutet và Region Stockholm.
Tài liệu tham khảo
- Bach P, Franck J, Hällgren J, et al. Association of GLP-1 receptor agonists with alcohol use disorder-related and substance use disorder-related hospital admissions during treatment and after discontinuation: a Swedish register-based within-individual observational study. Lancet Psychiatry. 2026 Aug;13(8):669-677. PMID: 42456704.
- Egli M, Koob GF. Role of GLP-1 receptor agonists in addiction: preclinical evidence and clinical implications. Trends Pharmacol Sci. 2022;43(1):30-42.
- Thomas SA et al. GLP-1 receptor agonists and modulation of addictive behaviors: potential for new therapeutic approaches. CNS Drugs. 2023;37(4):311-324.