Nổi bật
– Liệu pháp kết hợp glofitamab (CD20xCD3 bispecific) cùng polatuzumab vedotin (anti-CD79b ADC) đã đạt tỷ lệ đáp ứng tổng thể được đánh giá độc lập là 78,3% và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 59,7% ở bệnh bạch cầu lớn B tái phát/dị ứng (LBCL).
– Các đáp ứng bền vững (thời gian sống không tiến triển trung bình 12,3 tháng; thời gian sống trung bình 33,8 tháng) với thời gian theo dõi trung bình là 32,7 tháng.
– Độ an toàn phù hợp với hồ sơ đã biết của các chất: hội chứng giải phóng cytokine (CRS) phổ biến nhưng chủ yếu là mức độ 1–2 (43,4% tổng số; một trường hợp mức độ 5), sự kiện bất lợi mức độ 3–4 ở 58,9%, và ngừng điều trị do tác dụng phụ ở 14,7%.
Nền tảng: Nhu cầu chưa được đáp ứng trong LBCL tái phát/dị ứng
Bệnh bạch cầu lớn B khuếch tán (DLBCL) và các bệnh bạch cầu lớn B liên quan vẫn có thể chữa khỏi ở nhiều bệnh nhân với liệu pháp hóa miễn dịch đầu tiên, nhưng một phần đáng kể bệnh nhân gặp phải bệnh dị ứng hoặc tái phát. Tỷ lệ chữa khỏi giảm đáng kể với mỗi liệu pháp tiếp theo. Liệu pháp tế bào T có thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) đã thay đổi cách điều trị cho một nhóm bệnh nhân, nhưng không phải tất cả bệnh nhân đều đủ điều kiện, và một tỷ lệ lâm sàng có ý nghĩa hoặc không đáp ứng hoặc tái phát sau CAR T. Bệnh bạch cầu lớn B cấp tính (HGBCL) đại diện cho một nhóm tiến triển nhanh với kết quả kém hơn. Do đó, có nhu cầu cấp thiết về các phác đồ hiệu quả, bền vững và dễ chịu cho LBCL đã điều trị nhiều lần, bao gồm cả bệnh nhân đã thất bại sau CAR T hoặc những người có hình thái HGBCL.
Thiết kế nghiên cứu
Báo cáo trình bày phân tích chính của một thử nghiệm đơn nhánh giai đoạn Ib/II (ClinicalTrials.gov: NCT03533283) của glofitamab kết hợp với polatuzumab vedotin ở LBCL tái phát/dị ứng. Các yếu tố thiết kế chính:
- Dân số: 129 bệnh nhân mắc LBCL (bao gồm 44 bệnh nhân HGBCL; 34,1%), tuổi trung bình 67 (khoảng từ 23–84), 63,6% nam giới. Số liệu điều trị trước trung bình: 2 (khoảng từ 1–7). Điều trị bằng tế bào T CAR T trước đó có mặt ở 28 bệnh nhân (21,7%).
- Điều trị: Tất cả bệnh nhân nhận obinutuzumab 1.000 mg vào ngày 1 chu kỳ 1 như thuốc tiền điều trị/loại bỏ khối u. Polatuzumab vedotin 1,8 mg/kg được tiêm vào ngày 2 chu kỳ 1 và ngày 1 của chu kỳ 2–6 (chu kỳ 21 ngày; tổng cộng 6 chu kỳ). Glofitamab được sử dụng theo lịch tăng dần trong chu kỳ 1 (ngày 8: 2,5 mg; ngày 15: 10 mg) sau đó 30 mg vào ngày 1 của chu kỳ 2–12 (chu kỳ 21 ngày; tổng cộng 12 chu kỳ).
- Điểm cuối: Các đánh giá hiệu quả chính bao gồm tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) được đánh giá bởi ủy ban xem xét độc lập (IRC). Điểm cuối phụ chính bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống (OS), thời gian đáp ứng (DoR) và độ an toàn.
Kết quả chính
Tổng quan về hiệu quả
Với thời điểm cắt dữ liệu 2 tháng 9 năm 2024, 129 bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể được đánh giá bởi IRC là 78,3% với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 59,7%. Thời gian sống không tiến triển trung bình là 12,3 tháng và thời gian sống trung bình là 33,8 tháng (thời gian theo dõi trung bình là 32,7 tháng). Những kết quả này đạt được ở dân số đã điều trị nhiều lần, bao gồm 34% HGBCL và khoảng 22% đã điều trị bằng tế bào T CAR T. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao và thời gian sống không tiến triển trung bình so sánh thuận lợi với các kết quả lịch sử ở các nhóm LBCL tái phát/dị ứng tương đương, đặc biệt là khi bao gồm các hình thái tiến triển nhanh và thất bại sau CAR T.
Xem xét nhóm con
Báo cáo chính nhấn mạnh hoạt động trong các nhóm bệnh nhân đã được lên kế hoạch trước, bao gồm HGBCL và bệnh nhân đã từng nhận tế bào T CAR T; mặc dù tài liệu cung cấp dữ liệu cấp độ thử nghiệm tổng thể, các ước lượng điểm và khoảng tin cậy chi tiết của nhóm con cần thiết để định lượng đầy đủ sự khác biệt hiệu quả. Tuy nhiên, các tác giả nhấn mạnh rằng các đáp ứng có ý nghĩa đã được quan sát ở các nhóm nguy cơ cao này, hỗ trợ vai trò tiềm năng của phác đồ ở những nơi lựa chọn hạn chế.
Bền vững
Thời gian sống không tiến triển trung bình 12,3 tháng và thời gian sống trung bình 33,8 tháng với thời gian theo dõi trung bình 32,7 tháng cho thấy độ bền vững của đáp ứng vượt xa những gì thường được quan sát với các liệu pháp cứu chữa đơn chất. Dữ liệu thời gian đáp ứng (thời gian đáp ứng trung bình trong số những bệnh nhân đáp ứng) quan trọng đối với quyết định lâm sàng; phân tích chính cho thấy một phần đáng kể bệnh nhân đã đạt được kiểm soát bệnh kéo dài.
Độ an toàn
Hồ sơ độ an toàn phản ánh cơ chế và độc tính đã biết của hai chất và của liệu pháp kích hoạt tế bào T. Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) là tác dụng phụ phổ biến nhất, được báo cáo ở 43,4% bệnh nhân; phần lớn là mức độ 1–2 (41,9%), và có một trường hợp CRS mức độ 5. Sự kiện bất lợi mức độ 3–4 xảy ra ở 58,9% bệnh nhân; 9,3% gặp sự kiện bất lợi mức độ 5 tổng thể, và 14,7% ngừng điều trị do tác dụng phụ. Các độc tính cụ thể được mong đợi với polatuzumab vedotin—tê ngoại biên và suy tủy xương—and với bispecific kích hoạt tế bào T—sốt, giảm tiểu cầu, nhiễm trùng, sự kiện miễn dịch—được quan sát và quản lý trong khuôn khổ nghiên cứu, bao gồm việc dùng obinutuzumab tiền điều trị và lịch tăng dần liều glofitamab để giảm thiểu nguy cơ CRS.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Sự kết hợp này tận dụng các cơ chế bổ sung: polatuzumab vedotin nhắm vào CD79b và cung cấp tải trọng độc hại để giảm khối u và có thể điều chỉnh môi trường khối u; glofitamab là một bispecific CD20xCD3 hướng dẫn tế bào T đến tế bào lymphoma biểu hiện CD20, gây ra độc tính tế bào do tế bào T. Obinutuzumab được dùng trước khi kích hoạt tế bào T nhắm vào CD20 nhằm giảm tế bào B lưu thông và giảm nguy cơ CRS sớm. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao (gần 60%) và thời gian sống không tiến triển bền vững ở dân số đã điều trị nhiều lần, bao gồm cả thất bại sau CAR T, đáng chú ý và gợi ý rằng sự kết hợp có thể lấp đầy một khoảng trống điều trị quan trọng.
Bình luận chuyên gia, hạn chế và xem xét cơ chế
Lợi thế của nghiên cứu bao gồm một nhóm giai đoạn Ib/II tương đối lớn, đánh giá độc lập về đáp ứng, bao gồm các nhóm nguy cơ cao (HGBCL, trước đó đã điều trị bằng CAR T), và phương pháp cố định có tính thực tế lâm sàng (polatuzumab trong 6 chu kỳ, glofitamab trong 12 chu kỳ). Các chiến lược giảm thiểu độ an toàn—tiền điều trị bằng obinutuzumab và lộ trình tăng dần liều glofitamab—có ý nghĩa về mặt cơ chế và dường như đã giảm thiểu tỷ lệ CRS nặng, mặc dù CRS vẫn phổ biến.
Các hạn chế chính cần cân nhắc:
- Thiết kế đơn nhánh: Không có đối chứng ngẫu nhiên, ước lượng kích thước hiệu ứng có thể bị ảnh hưởng bởi việc lựa chọn bệnh nhân, sự khác biệt của liệu pháp cứu chữa và thực hành tại trung tâm.
- Chi tiết nhóm con: Báo cáo nhấn mạnh hoạt động ở HGBCL và bệnh nhân đã tiếp xúc với CAR T, nhưng các phân tích chi tiết hơn của nhóm con, bao gồm khoảng tin cậy, sẽ làm rõ mức độ lợi ích ở các nhóm nguy cơ cao này.
- Giải thích tín hiệu độ an toàn: Sự kiện bất lợi mức độ 3–4 và sự kiện mức độ 5 không thể bỏ qua. Độc tính lâu dài (ví dụ, tê ngoại biên kéo dài, nhiễm trùng muộn) yêu cầu theo dõi kéo dài và dữ liệu thực tế.
- Tính tổng quát: Bệnh nhân trong nghiên cứu có thể khác biệt so với dân số cộng đồng rộng lớn (trạng thái hiệu suất, bệnh kèm theo), và phác đồ đòi hỏi cơ sở hạ tầng để quản lý CRS và rủi ro nhiễm trùng.
Về mặt cơ chế, việc kết hợp một kháng thể–dược chất với một chất kích hoạt tế bào T có ý nghĩa sinh học: việc giảm khối u và điều chỉnh kháng nguyên bằng polatuzumab có thể giúp kích hoạt tế bào T bằng glofitamab, đồng thời duy trì biểu hiện mục tiêu (CD20) cho hoạt động bispecific. Tuy nhiên, việc điều chỉnh kháng nguyên do ADC hoặc thay đổi môi trường vi mô có thể ảnh hưởng đến hiệu quả bispecific theo nhiều cách phức tạp; các nghiên cứu tương quan dịch chuyển (biểu hiện kháng nguyên khối u theo thời gian, kiểu gen tế bào T, môi trường miễn dịch) sẽ quan trọng để tối ưu hóa thứ tự điều trị và lựa chọn bệnh nhân.
Vị trí lâm sàng và bước tiếp theo
Cho thấy hiệu quả đáng khích lệ và độ an toàn có thể quản lý trong nhóm giai đoạn Ib/II này, Glofit-Pola xứng đáng được đánh giá thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên so với các phác đồ cứu chữa đã được thiết lập và trong các nhóm được xác định (ví dụ, tái phát sau CAR T, HGBCL đôi). Các xem xét thực tế bao gồm lựa chọn bệnh nhân (công năng cơ quan, rủi ro nhiễm trùng), kinh nghiệm của tổ chức trong việc quản lý CRS và độc tính hiệu ứng miễn dịch, và khả năng tiếp cận cả hai chất. Công việc dấu ấn sinh học tương quan và theo dõi lâu dài sẽ cung cấp thông tin về độ bền, độc tính muộn, và liệu có một nhóm bệnh nhân có thể đạt được tái phát lâu dài mà không cần điều trị tiếp theo hay không.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn Ib/II của glofitamab kết hợp với polatuzumab vedotin chứng minh tỷ lệ đáp ứng cao và độ bền vững có ý nghĩa ở bệnh bạch cầu lớn B tái phát/dị ứng đã điều trị nhiều lần, bao gồm HGBCL và bệnh nhân sau điều trị bằng CAR T. Độ an toàn phù hợp với hồ sơ dự kiến và có thể quản lý với các chiến lược giảm thiểu hiện đại, mặc dù vẫn cần cảnh giác với CRS, giảm tiểu cầu, nhiễm trùng và tử vong liên quan đến điều trị. Kết quả này hỗ trợ việc tiếp tục nghiên cứu sự kết hợp này trong các thử nghiệm ngẫu nhiên và trong các nhóm lâm sàng được xác định cẩn thận, nơi nhu cầu chưa được đáp ứng là lớn nhất.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Thử nghiệm được đăng ký với số nhận dạng ClinicalTrials.gov NCT03533283. Nguồn tài trợ được báo cáo trong tài liệu chính (Hutchings et al., J Clin Oncol. 2025). Người đọc nên tham khảo tài liệu đầy đủ để biết các tiết lộ chi tiết về nhà tài trợ và xung đột lợi ích.
Tham khảo
1. Hutchings M, Sureda A, Bosch F, et al. Hiệu quả và độ an toàn của Glofitamab kết hợp với Polatuzumab Vedotin ở bệnh bạch cầu lớn B tái phát/dị ứng, bao gồm bệnh bạch cầu lớn B cấp tính: Kết quả từ một thử nghiệm giai đoạn Ib/II. J Clin Oncol. 2025 Oct 20: JCO2500992. doi:10.1200/JCO-25-00992. Epub ahead of print. PMID: 41115257.
2. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Liệu pháp tế bào T có thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) axicabtagene ciloleucel trong bệnh bạch cầu lớn B kháng trị. N Engl J Med. 2017;377(26):2531–2544.
Hình ảnh thu nhỏ AI
Một hình ảnh biên tập độ phân giải cao: một bác sĩ huyết học tận tâm trong phòng khám ung thư hiện đại xem xét các hình ảnh PET/CT với bệnh nhân trung niên,叠加了代表双特异性抗体（双重目标Y形）和抗体-药物偶联物（带有小红色载荷的抗体）的风格化分子图标，冷色调的临床蓝色与温暖的高光相结合，柔和的景深，照片级真实感，适合医学期刊封面。
