Điểm nổi bật
Nghiên cứu mở nhãn tiên phong này đánh giá tính an toàn và hiệu quả ban đầu của liệu pháp gen quang di truyền nhắm vào tế bào hạch võng mạc, sử dụng vector virus adeno liên kết (adeno-associated viral vector, AAV) mang ChrimsonR ở bệnh nhân mắc viêm sắc tố võng mạc (retinitis pigmentosa, RP) giai đoạn tiến triển. Tiêm nội nhãn kết hợp với việc sử dụng kính chuyên dụng kích thích ánh sáng đã tạo ra cải thiện có ý nghĩa về độ nhạy sáng ở đa số người tham gia. Mặc dù có một số biến cố bất lợi ở mắt, bao gồm một biến cố nặng thoáng qua, nhìn chung mức độ an toàn là chấp nhận được trong nhóm nghiên cứu nhỏ này và xứng đáng được tiếp tục khảo sát.
Bối cảnh nghiên cứu
Viêm sắc tố võng mạc bao gồm một nhóm bệnh loạn dưỡng võng mạc di truyền đặc trưng bởi sự thoái hóa tiến triển của tế bào cảm thụ ánh sáng, cuối cùng dẫn đến mù lòa. Với tỷ lệ hiện mắc ước tính trên toàn cầu là 1/4.000, bệnh nhân thường xuất hiện quáng gà, sau đó là mất thị lực ngoại vi và cuối cùng là mất thị lực trung tâm. Các lựa chọn điều trị hiện nay vẫn còn hạn chế, đặc biệt ở giai đoạn tiến triển khi tế bào cảm thụ ánh sáng đã mất không thể hồi phục. Nhu cầu chưa được đáp ứng này đã thúc đẩy việc theo đuổi các cách tiếp cận đổi mới, bao gồm liệu pháp gen và quang di truyền, nhằm phục hồi độ nhạy sáng bằng cách nhắm vào các tế bào võng mạc còn sống sót.
Liệu pháp quang di truyền bao gồm việc đưa các protein nhạy sáng vào tế bào võng mạc để tạo tính nhạy sáng, qua đó bỏ qua các tế bào cảm thụ ánh sáng bị rối loạn chức năng. ChrimsonR, một channelrhodopsin dịch chuyển về phía đỏ, cho phép kích thích bằng bước sóng ánh sáng dài hơn, làm giảm quang độc tính và cho phép kiểm soát từ bên ngoài tốt hơn. Các nghiên cứu tiền lâm sàng trước đây đã chứng minh tính khả thi của biểu hiện ChrimsonR nhắm vào tế bào hạch võng mạc, kết hợp với các thiết bị ngoài để tăng cường kích thích ánh sáng.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 1/2 mở nhãn này tuyển chọn 10 người tham gia bị mù do viêm sắc tố võng mạc giai đoạn tiến triển. Bệnh nhân đủ điều kiện có mất thị lực nặng do thoái hóa kéo dài nhưng vẫn còn tế bào hạch võng mạc còn sống. Can thiệp bao gồm một lần tiêm nội nhãn duy nhất vector virus adeno liên kết (AAV) mang ChrimsonR vào mắt có thị lực kém hơn.
Tiêu chí đánh giá chính tập trung vào tính an toàn, đánh giá các biến cố bất lợi ở mắt trong thời gian theo dõi. Các tiêu chí đánh giá phụ khảo sát thay đổi chức năng, chủ yếu thông qua nghiệm pháp ngưỡng kích thích toàn trường (full-field stimulus threshold, FST). Nghiệm pháp tâm sinh lý này định lượng độ nhạy sáng bằng cách đo cường độ ngưỡng cần thiết để cảm nhận ánh sáng.
Người tham gia được kiểm tra khi mắt không điều trị được che kín và trong lúc đeo kính kích thích ánh sáng do nghiên cứu cung cấp, được thiết kế để phát ra các bước sóng hoạt hóa ChrimsonR. Mặc dù ngưỡng cải thiện chưa được xác định trước, các nhà nghiên cứu đã xác định hậu kiểm rằng cải thiện FST có ý nghĩa lâm sàng là giảm ít nhất 0,6 đơn vị log — tương đương tăng độ nhạy sáng khoảng bốn lần — dựa trên các tài liệu trước đó.
Kết quả chính
An toàn: Trong 10 người tham gia, ghi nhận 34 biến cố bất lợi ở mắt. Phần lớn (23) ở mức nhẹ và chấp nhận được, với 10 biến cố mức độ trung bình. Chỉ có một biến cố bất lợi nặng xảy ra — tắc động mạch trung tâm võng mạc thoáng qua ngay sau tiêm, biến mất trong vài phút sau xử trí kịp thời bằng iopidine.
Hiệu quả: Độ nhạy sáng cải thiện ở 7/10 người tham gia khi được kiểm tra với kính. Mức độ cải thiện dao động từ tăng gấp đôi (hệ số 2,0) đến tăng 62,3 lần một cách đáng kinh ngạc. Sáu bệnh nhân đạt ngưỡng cải thiện cảm nhận ánh sáng có ý nghĩa lâm sàng đã được xác định trước đó.
Sự kết hợp giữa đưa gen nội nhãn nhắm vào tế bào hạch võng mạc với kính kích thích ánh sáng hỗ trợ từ bên ngoài đã giúp phục hồi một phần đáp ứng với ánh sáng mặc dù tế bào cảm thụ ánh sáng đã mất nặng nề.
Bình luận của chuyên gia
Nghiên cứu này đại diện cho một bước tiến chuyển giao lâm sàng quan trọng trong điều trị viêm sắc tố võng mạc giai đoạn muộn, một lĩnh vực trước nay luôn gặp khó khăn do thiếu các liệu pháp hiệu quả sau khi tế bào cảm thụ ánh sáng đã thoái hóa. Việc sử dụng ChrimsonR — một opsin dịch chuyển về phía đỏ — giúp giảm nguy cơ liên quan đến phơi nhiễm ánh sáng năng lượng cao và cho phép tương thích với các thiết bị kích hoạt cầm tay.
Các hạn chế bao gồm cỡ mẫu nhỏ, thiếu nhóm chứng ngẫu nhiên và đánh giá chức năng chỉ giới hạn ở độ nhạy sáng thay vì thị lực chi tiết hoặc cải thiện thị trường. Biến cố mạch máu nặng cấp tính, dù thoáng qua, nhấn mạnh nhu cầu theo dõi chặt chẽ và tiếp tục tối ưu hóa kỹ thuật đưa thuốc.
Các nghiên cứu trong tương lai với quy mô lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn là cần thiết để đánh giá độ bền hiệu quả, các khía cạnh rộng hơn của chức năng thị giác và tác động lên chất lượng cuộc sống. Việc tích hợp với các công nghệ xử lý thị giác tiên tiến có thể tăng khả năng ứng dụng thực tế.
Kết luận
Tiêm nội nhãn vector AAV mang ChrimsonR nhắm vào tế bào hạch võng mạc, kết hợp với kính chuyên dụng kích thích ánh sáng, là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn, an toàn và có khả năng hiệu quả trong việc phục hồi một số khía cạnh chức năng thị giác ở bệnh nhân viêm sắc tố võng mạc giai đoạn tiến triển. Cách tiếp cận này tạo ra tính nhạy sáng ở những võng mạc vốn đã mù và xứng đáng được phát triển lâm sàng tiếp tục.
Các phát hiện này nhấn mạnh quang di truyền là một hướng đi mới trong phục hồi thị lực, mang lại hy vọng cho bệnh nhân thoái hóa võng mạc di truyền vốn trước đây được xem là không thể điều trị. Việc đánh giá toàn diện trong các thử nghiệm có đối chứng với quy mô lớn hơn sẽ rất quan trọng để xác lập lợi ích lâm sàng và tinh chỉnh liệu pháp đổi mới này.
Đài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu được tài trợ bởi GenSight Biologics. Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký dưới số ClinicalTrials.gov NCT03326336.
Tài liệu tham khảo
Sahel JA, Futterknecht S, Audo I, et al. Optogenetic Therapy for Restoring Aspects of Visual Function. N Engl J Med. 2026 Oct 8;395(14):1399-1408. PMID: 42842903. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42842903/
