Giới thiệu: Nhu cầu chưa được đáp ứng trong biến đổi Richter
Biến đổi Richter (RT), sự phát triển của một loại bạch huyết ác tính—thường gặp nhất là bạch huyết bì đại B tế bào (DLBCL)—ở bệnh nhân có tiền sử bạch cầu mạn tính (CLL) hoặc bạch huyết bì nhỏ (SLL), vẫn là một trong những thách thức lớn nhất trong huyết học lâm sàng. Theo lịch sử, bệnh nhân mắc RT đối mặt với tiên lượng kém, với tuổi thọ trung bình thường nằm trong khoảng 6 đến 12 tháng. Điều này đặc biệt đúng đối với những người đã nhận các liệu pháp điều trị CLL trước đó, như ức chế BTK hoặc ức chế BCL-2, thường chọn ra các đặc điểm gen có nguy cơ cao bao gồm các dị tật TP53 và các karyotype phức tạp. Các phác đồ hóa miễn dịch chuẩn như R-CHOP thường chỉ mang lại phản ứng tạm thời và độc tính đáng kể, nhấn mạnh nhu cầu cấp bách về các phương pháp tiếp cận mới, có mục tiêu.
Epcoritamab, một kháng thể song chức CD3×CD20 tiêm dưới da, đại diện cho một sự thay đổi trong cảnh quan điều trị. Bằng cách gắn kết đồng thời vào CD3 trên tế bào T và CD20 trên tế bào B ác tính, epcoritamab gây ra hoạt động độc hại mạnh mẽ do tế bào T. Thử nghiệm EPCORE CLL-1 nhằm đánh giá xem cơ chế này có thể chuyển thành lợi ích lâm sàng có ý nghĩa cho bệnh nhân mắc RT hay không.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
EPCORE CLL-1 là một thử nghiệm đa trung tâm, mở, giai đoạn 1b/2 được thực hiện tại 24 trung tâm chuyên khoa ở chín quốc gia. Nghiên cứu được thiết kế để đánh giá độ an toàn và hoạt tính sơ bộ của đơn trị liệu epcoritamab (Nhóm 2A), cũng như các kết hợp với lenalidomide (Nhóm 2B) hoặc R-CHOP (Nhóm 2C). Báo cáo hiện tại tập trung vào kết quả từ nhóm đơn trị liệu (2A).
Đối tượng nghiên cứu
Người tham gia đủ điều kiện là người lớn (≥18 tuổi) có RT được xác nhận bằng hình thái học (DLBCL) và trạng thái hoạt động ECOG từ 0–2. Đáng chú ý, thử nghiệm cho phép bệnh nhân đã nhận tối đa hai liệu pháp điều trị RT trước đó, làm cho đây là một nhóm đại diện cho cả bệnh nhân chưa điều trị và tái phát/kháng thuốc. Trong số 42 bệnh nhân được đăng ký, 50% nhận epcoritamab như liệu pháp đầu tiên cho RT.
Lịch trình điều trị
Epcoritamab được tiêm dưới da theo lịch liều tăng dần để giảm thiểu nguy cơ hội chứng giải phóng cytokine (CRS). Sau giai đoạn tăng dần, liều đầy đủ 48 mg được tiêm hàng tuần trong chu kỳ 1–3, mỗi hai tuần cho chu kỳ 4–9, và mỗi bốn tuần sau đó cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.
Điểm cuối
Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) do nhà điều tra đánh giá theo tiêu chí Lugano 2014. Nghiên cứu sử dụng thiết kế thống kê so sánh giả thuyết không (30% ORR) với giả thuyết thay thế (50% ORR). Điểm cuối phụ bao gồm độ an toàn, thời gian đáp ứng, và kết quả trong các nhóm có nguy cơ cao.
Kết quả hiệu quả: Nhìn kỹ hơn vào dữ liệu
Từ tháng 10 năm 2021 đến tháng 3 năm 2025, 42 bệnh nhân đã được đăng ký và điều trị. Tại thời điểm theo dõi trung bình 22,9 tháng—một khoảng thời gian đáng kể cho bệnh ác tính này—tỷ lệ đáp ứng tổng thể do nhà điều tra đánh giá là 47,6% (KTC 95%: 32,0–63,6). Mặc dù kết quả này không đáp ứng đúng mục tiêu giả thuyết thay thế 50% được đặt trước, hoạt động lâm sàng được quan sát vẫn có ý nghĩa đáng kể trong bối cảnh lịch sử của RT.
Hiệu quả theo nhóm
Hoạt động của epcoritamab dường như nổi bật hơn trong môi trường điều trị đầu tiên. Trong số 21 bệnh nhân nhận epcoritamab như liệu pháp đầu tiên cho RT, tỷ lệ đáp ứng tổng thể đạt 57,1% (KTC 95%: 34,0–78,2). Trái lại, bệnh nhân đã nhận liệu pháp điều trị RT trước đó cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 38,1%.
Một trong những thách thức quan trọng nhất trong RT là sự hiện diện của các dị tật TP53 hoặc del(17p), thường gây kháng thuốc hóa chất gây tổn thương DNA. Trong nghiên cứu này, 20 bệnh nhân có những thay đổi có nguy cơ cao này ở thời điểm cơ bản. Trong nhóm này, epcoritamab đạt tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 40% (KTC 95%: 19,1–63,9), cho thấy rằng cơ chế tác động tế bào T của epcoritamab có thể vượt qua một số con đường kháng thuốc hóa chất truyền thống.
Hồ sơ độ an toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ độ an toàn của đơn trị liệu epcoritamab trong RT chủ yếu phù hợp với hồ sơ đã biết của nó trong các loại bạch huyết B khác, như DLBCL và bạch huyết bì mạn tính.
Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)
CRS xảy ra ở 36 (86%) trong 42 bệnh nhân. Tuy nhiên, phần lớn các sự cố này ở mức độ thấp (Cấp độ 1 hoặc 2). Chỉ ba bệnh nhân (7%) gặp CRS Cấp độ 3, và không có sự cố Cấp độ 4 hoặc 5 nào được báo cáo. Việc sử dụng lịch liều tăng dần và các biện pháp dự phòng đã chứng minh hiệu quả trong việc quản lý độc tính miễn dịch này.
Sự cố thần kinh và các độc tính khác
Hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS) được báo cáo ở năm bệnh nhân (12%), tất cả đều ở Cấp độ 1 hoặc 2. Hội chứng tan khối u lâm sàng (TLS) xảy ra ở 5% bệnh nhân, cũng giới hạn ở mức độ thấp. Các sự cố bất lợi phổ biến nhất ở Cấp độ 3–4 là huyết học: thiếu máu (45%), thiếu máu (38%), và giảm tiểu cầu (38%). Nhiễm trùng vẫn là mối quan tâm, với 21% bệnh nhân gặp sự cố nhiễm trùng Cấp độ 3–4, nhấn mạnh nhu cầu giám sát cẩn thận và chăm sóc hỗ trợ trong nhóm bệnh nhân suy giảm miễn dịch này.
Bình luận chuyên gia và diễn giải lâm sàng
Các kết quả từ EPCORE CLL-1 mang lại cái nhìn lạc quan thận trọng cho việc quản lý biến đổi Richter. Mặc dù thử nghiệm không đạt mục tiêu thống kê tham vọng 50% ORR cho toàn bộ tập phân tích, tỷ lệ đáp ứng 47,6% đại diện cho một thành tựu lớn trong một bệnh mà các đáp ứng kéo dài hiếm khi gặp.
Tỷ lệ đáp ứng 57,1% ở bệnh nhân RT chưa điều trị là đặc biệt thuyết phục. Nó đặt ra câu hỏi liệu các kháng thể song chức có nên được di chuyển sớm hơn trong thuật toán điều trị, có thể thay thế hoặc bổ sung cho hóa trị cường độ cao. Ngoài ra, hoạt động trong các trường hợp có dị tật TP53 đề xuất rằng epcoritamab cung cấp một cây cầu khả thi đến các liệu pháp quyết định hơn, như cấy ghép tế bào gốc allogeneic, cho bệnh nhân trước đây được coi là không thể điều trị.
Tuy nhiên, cần phải công nhận các hạn chế. Nghiên cứu là một thử nghiệm đơn nhánh, giai đoạn 1b/2 với kích thước mẫu tương đối nhỏ (N=42). Độ bền của các đáp ứng này và tác động dài hạn đối với sống sót tổng thể cần được điều tra thêm. Ngoài ra, tỷ lệ cao của CRS cấp độ thấp đòi hỏi việc điều trị phải được thực hiện bởi các bác sĩ quen thuộc với việc quản lý các kháng thể song chức.
Kết luận
Đơn trị liệu epcoritamab chứng minh hoạt tính chống khối u có ý nghĩa lâm sàng và hồ sơ độ an toàn có thể quản lý được ở bệnh nhân mắc biến đổi Richter. Là kháng thể song chức tiêm dưới da đầu tiên cho thấy các kết quả như vậy trong nhóm bệnh nhân này, nó đại diện cho một bước tiến quan trọng trong việc giải quyết nhu cầu y tế cao chưa được đáp ứng của RT. Các đánh giá tiếp theo của epcoritamab kết hợp với các tác nhân khác, như lenalidomide hoặc R-CHOP, có thể xác định rõ hơn vai trò của nó trong cảnh quan điều trị đang tiến triển của các ung thư B tế bào ác tính.
Tài trợ và thông tin thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Genmab A/S và AbbVie. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04623541.
Tài liệu tham khảo
1. Kater AP, Janssens A, Eradat H, et al. Đơn trị liệu Epcoritamab cho biến đổi Richter (EPCORE CLL-1): Kết quả từ một thử nghiệm đơn nhánh, đa trung tâm, mở, giai đoạn 1b/2. Lancet Haematol. 2026 Jan;13(1):e8-e21. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00327-8.
2. Tiêu chuẩn Lugano 2014 để đánh giá đáp ứng trong bạch huyết. Cheson BD, et al. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068.
3. Biến đổi Richter: Sinh học, tiến bộ và thách thức. Rossi D, et al. Blood. 2018;131(21):2361-2371.
