Điểm nổi bật
• Enlicitide, một chất ức chế PCSK9 đường uống mới, giúp giảm trung bình LDL-C 64,6% ở người lớn đang điều trị bằng statin, vượt trội so với bempedoic acid, ezetimibe và phối hợp của hai thuốc này.
• Enlicitide cũng cho thấy mức giảm đáng kể apolipoprotein B và cholesterol non-HDL so với các thuốc hạ lipid không phải statin đường uống đối chứng.
• Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp của Enlicitide tương đương với các liệu pháp đường uống đã được thiết lập, ủng hộ tiềm năng của thuốc như một lựa chọn bổ sung.
• Thử nghiệm này khẳng định ức chế PCSK9 đường uống là một chiến lược đầy hứa hẹn để khắc phục khoảng trống điều trị LDL-C ở bệnh nhân nguy cơ cao.
Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn thế giới. Hạ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) là trọng tâm của việc giảm nguy cơ ASCVD, và statin là nền tảng của điều trị hạ lipid máu. Tuy nhiên, dù đã dùng statin, nhiều người lớn vẫn không đạt mục tiêu LDL-C theo khuyến cáo, do đó cần thêm các liệu pháp không phải statin để kiểm soát lipid đầy đủ.
Trong số các liệu pháp không phải statin, ezetimibe và bempedoic acid là những thuốc đường uống được sử dụng rộng rãi, mỗi thuốc có tác dụng hạ LDL-C ở mức vừa phải. Các chất ức chế PCSK9 làm giảm LDL-C đáng kể, nhưng cho đến gần đây chỉ tồn tại dưới dạng kháng thể đơn dòng tiêm, gây rào cản cho việc sử dụng rộng rãi hơn. Enlicitide là một chất ức chế PCSK9 đường uống đang được nghiên cứu, có khả năng hạ LDL-C mạnh, từ đó có thể mở rộng lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-C chỉ với statin.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng chủ động nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của enlicitide so với các liệu pháp hạ lipid không phải statin đường uống ở người lớn đang điều trị nền bằng statin. Nghiên cứu tuyển chọn người lớn từ 18 tuổi trở lên có LDL-C ≥55 mg/dL và đã có một biến cố ASCVD lớn trước đó, hoặc có LDL-C ≥70 mg/dL kèm nguy cơ trung bình đến cao đối với biến cố ASCVD lần đầu.
Người tham gia (n=301) được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1:1:2 để dùng một trong bốn phác đồ, một lần mỗi ngày trong 56 ngày: enlicitide 20 mg (n=101), bempedoic acid 180 mg (n=50), ezetimibe 10 mg (n=50), hoặc phối hợp bempedoic acid 180 mg cộng ezetimibe 10 mg (n=100).
Tiêu chí đánh giá chính là mức thay đổi phần trăm trung bình của LDL-C từ ban đầu đến ngày 56. Các tiêu chí phụ bao gồm thay đổi phần trăm trung bình của apolipoprotein B (ApoB) và cholesterol non-high-density lipoprotein (nonHDL-C). Các tiêu chí an toàn bao gồm tỷ lệ biến cố bất lợi (adverse events, AEs) nói chung và tỷ lệ ngừng thuốc do AEs.
Kết quả chính
Trong số 301 người tham gia được phân ngẫu nhiên, 298 người (99,0%) hoàn thành thử nghiệm. Đoàn hệ có tuổi trung bình 64,4 năm, 37% là nữ và 98% đang dùng statin cường độ trung bình đến cao.
Enlicitide làm giảm LDL-C trung bình 64,6% (khoảng tin cậy 95% [CI]: -68,3% đến -60,9%), mức giảm cao hơn có ý nghĩa so với bempedoic acid (-6,3%; 95% CI: -13,5% đến 0,8%), ezetimibe (-27,8%; 95% CI: -32,3% đến -23,4%) và phối hợp bempedoic acid cộng ezetimibe (-36,5%; 95% CI: -40,8% đến -32,2%) (tất cả P < 0,001).
Mô hình tương tự cũng được ghi nhận đối với các chỉ số lipid khác. Enlicitide tạo ra mức giảm ApoB và nonHDL-C lớn hơn so với các liệu pháp hạ lipid không phải statin đường uống còn lại (tất cả P < 0,001). Kết quả này cho thấy tác động mạnh của enlicitide lên các hạt lipid sinh xơ vữa, không chỉ giới hạn ở LDL-C.
Về an toàn, tỷ lệ người tham gia gặp AEs và tỷ lệ ngừng điều trị do AEs tương tự nhau giữa tất cả các nhánh điều trị. Không ghi nhận tín hiệu an toàn bất ngờ nào với enlicitide, cho thấy khả năng dung nạp tương đương với các liệu pháp hạ lipid không phải statin đường uống hiện có.
Nhận định chuyên gia
Các phát hiện này đánh dấu một bước tiến quan trọng trong kiểm soát lipid, cho thấy ức chế PCSK9 đường uống bằng enlicitide có thể đạt mức giảm LDL-C trước đây chủ yếu chỉ có được với các thuốc tiêm. Mức giảm LDL-C (-64,6%) ở quần thể đang điều trị statin và có nguy cơ tim mạch cao vượt xa các mức giảm ghi nhận với những liệu pháp đường uống được sử dụng rộng rãi.
TS. Alphonse Catapano, trưởng nhóm nghiên cứu, cho biết: “Enlicitide có thể đáp ứng nhu cầu chưa được thỏa mãn về một thuốc hạ lipid không phải statin đường uống hiệu quả, thuận tiện, qua đó có khả năng cải thiện tuân thủ điều trị và kết cục ở những bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-C chỉ với statin.”
Kết quả của thử nghiệm này dự kiến sẽ ảnh hưởng đến các cập nhật hướng dẫn trong tương lai, khi có thể đưa các chất ức chế PCSK9 đường uống vào như những thuốc bổ trợ quan trọng.
Những hạn chế của nghiên cứu bao gồm thời gian điều trị tương đối ngắn 56 ngày và không có dữ liệu trực tiếp về biến cố tim mạch. Cần nghiên cứu thêm về tính an toàn dài hạn, độ bền của hiệu quả giảm LDL-C và ảnh hưởng lên các biến cố tim mạch. Tính khái quát sang các quần thể bệnh nhân rộng hơn ngoài bối cảnh thử nghiệm lâm sàng cũng cần được xác nhận.
Kết luận
Tóm lại, nghiên cứu giai đoạn 3 này xác định enlicitide là một chất ức chế PCSK9 đường uống có hiệu lực mạnh và dung nạp tốt, vượt trội đáng kể so với các liệu pháp hạ lipid không phải statin đường uống hiện nay trong việc giảm LDL-C ở người lớn đang dùng statin và có nguy cơ tim mạch tăng cao. Enlicitide hứa hẹn sẽ trở thành một liệu pháp bổ sung mang tính chuyển đổi, giúp bệnh nhân đạt mục tiêu lipid và có thể làm giảm nguy cơ ASCVD tồn lưu trong thực hành lâm sàng.
Các nghiên cứu đang tiếp tục nên làm rõ lợi ích tim mạch dài hạn, tính an toàn và vị trí điều trị tối ưu của thuốc trong các thuật toán kiểm soát lipid.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu được tài trợ bởi Merck & Co., Inc., đơn vị phát triển enlicitide (MK-0616). Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã NCT06450366 (CORALreef AddOn).
Tài liệu tham khảo
- Catapano AL, Mikhailova E, Navar AM, et al. Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide Versus Oral Nonstatin Therapies: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. J Am Coll Cardiol. 2026;88(3):340-352. PMID: 42017875.
- Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2018 ACC/AHA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. J Am Coll Cardiol. 2018;73(24):e285-e350.
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472.