Nhấn mạnh
- Các rối loạn trầm cảm nặng (MDD) có mức độ điều trị phức tạp cao liên quan đáng kể đến 37 đặc điểm hình thái học, bao gồm ý tưởng tự tử, đau mãn tính và các subtype trầm cảm không điển hình.
- Điểm di truyền đa gen (PGS) cho MDD, ADHD, rối loạn lưỡng cực và thần kinh chất có tương quan với số lượng các lớp thuốc chống trầm cảm khác nhau mà bệnh nhân cần.
- Nghiên cứu đã xác định một vị trí di truyền mới, SLAMF3/LY9, nơi biến thể rs4656934 liên quan đến khả năng giảm tỷ lệ sử dụng kéo dài SSRI, đề xuất thành phần liên quan đến miễn dịch trong phản ứng điều trị.
- Mô hình sử dụng kéo dài của các loại thuốc chống trầm cảm cụ thể được liên kết với các hồ sơ lâm sàng riêng biệt, như biến đổi chỉ số khối cơ thể (BMI) và các tình trạng tâm thần đồng phát.
Giới thiệu: Thách thức của việc kê đơn chính xác trong MDD
Rối loạn trầm cảm nặng (MDD) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật trên toàn thế giới, nhưng việc quản lý dược lý của tình trạng này thường được đặc trưng bằng chu kỳ thử nghiệm và sai lầm gây chán nản. Hướng dẫn lâm sàng hiện tại thường khuyến nghị các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs) làm liệu pháp đầu tiên. Tuy nhiên, khoảng một phần ba bệnh nhân không đạt được phục hồi với đơn thuốc ban đầu. Sự thiếu chính xác này không chỉ làm chậm quá trình phục hồi mà còn tăng gánh nặng của tác dụng phụ và chi phí chăm sóc sức khỏe.
Cuộc săn lùng các dấu hiệu sinh học có thể dự đoán bệnh nhân nào sẽ đáp ứng với loại thuốc nào – bản chất của y học tâm thần chính xác – đã tập trung vào các triệu chứng lâm sàng. Tuy nhiên, những tiến bộ gần đây trong genomics và phân tích dữ liệu quy mô lớn đã cho phép các nhà nghiên cứu nhìn sâu hơn vào các cơ sở sinh học và di truyền đa gen của phản ứng điều trị. Một nghiên cứu mang tính bước ngoặt được công bố trên JAMA Psychiatry bởi Walker et al. (2026) cung cấp một phân tích toàn diện về cách di truyền và đặc điểm hình thái học ảnh hưởng đến mẫu kê đơn thuốc chống trầm cảm và sự phức tạp của điều trị theo thời gian.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu này sử dụng dữ liệu từ Nghiên cứu Di truyền Rối loạn Trầm cảm Úc (2017-2018). Các nhà nghiên cứu đã phân tích 12.074 người tham gia trưởng thành (tuổi trung bình khoảng 43 tuổi; 75% nữ) có chẩn đoán suốt đời MDD và đã mua ít nhất một đơn thuốc cho mười loại thuốc chống trầm cảm phổ biến nhất từ năm 2013 đến 2017. Trong nhóm này, 8.898 người tham gia cung cấp dữ liệu kiểu gen cho phân tích gen.
Nghiên cứu tập trung vào hai chỉ số chính của phản ứng điều trị:
1. Độ phức tạp điều trị
Điều này được định nghĩa bằng số lượng các lớp thuốc chống trầm cảm khác nhau (ví dụ, SSRIs, SNRIs, TCAs) mà bệnh nhân được kê đơn trong suốt 4,5 năm nghiên cứu. Độ phức tạp cao thường đóng vai trò như một đại diện cho rối loạn trầm cảm khó điều trị hoặc kháng điều trị.
2. Sử dụng kéo dài
Các đối tượng được phân loại vào nhóm ‘sử dụng kéo dài 360’ nếu họ mua một loại thuốc chống trầm cảm duy nhất trong 360 ngày hoặc hơn trong khung thời gian 4,5 năm. Chỉ số này nhằm mục đích xác định các bệnh nhân đạt được phác đồ điều trị ổn định.
Các nhà nghiên cứu tích hợp các đặc điểm hình thái học tự báo cáo (44 đặc điểm) và điểm di truyền đa gen (PGS) cho 15 đặc điểm tâm thần và cá nhân để xác định mối liên hệ với các mẫu thuốc này. Hơn nữa, các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen (GWAS) đã được thực hiện để xác định các vị trí di truyền cụ thể liên quan đến việc sử dụng kéo dài SSRI hoặc SNRI.
Các yếu tố hình thái học và di truyền của độ phức tạp điều trị
Kết quả cho thấy mối tương quan rõ ràng giữa độ phức tạp lâm sàng và đặc điểm hình thái học của bệnh nhân. Độ phức tạp điều trị cao (chuyển đổi giữa nhiều lớp thuốc chống trầm cảm khác nhau) liên quan đáng kể đến 37 trong số 44 đặc điểm tự báo cáo. Các bệnh nhân yêu cầu các phác đồ phức tạp hơn có khả năng báo cáo MDD tái phát, ý tưởng tự tử, hút thuốc, đau mãn tính và rối loạn giấc ngủ. Ngoài ra, các subtype trầm cảm cụ thể – đặc biệt là trầm cảm tuần hoàn và không điển hình – có liên kết mạnh mẽ với việc chuyển đổi thuốc nhiều hơn.
Từ góc độ di truyền, nghiên cứu đã phát hiện rằng rủi ro di truyền đa gen cho nhiều tình trạng tâm thần theo dõi với độ phức tạp điều trị. Điểm di truyền đa gen cao hơn cho MDD (β, 0.04; P = 1.2 × 10⁻⁸), ADHD (β, 0.03; P = 2.1 × 10⁻⁵), rối loạn lưỡng cực (β, 0.03; P = 1.2 × 10⁻⁴), và thần kinh chất (β, 0.02; P = 1.3 × 10⁻³) đều liên quan đến số lượng lớn các lớp thuốc chống trầm cảm. Điều này cho thấy gánh nặng di truyền của sự dễ mắc các tình trạng tâm thần đóng góp trực tiếp vào mức độ khó khăn của việc quản lý trầm cảm bằng thuốc.
Hồ sơ của việc sử dụng kéo dài thuốc chống trầm cảm
Khoảng 61% nhóm đáp ứng tiêu chí cho nhóm sử dụng kéo dài 360. Thú vị的是，这些群体并不统一；不同的药物与特定的患者特征相关。例如，某些抗抑郁药的持续使用显示出与体重指数（BMI）和共病条件的具体关联。这表明，临床医生可能已经在根据副作用特征（如避免在高BMI患者中使用可能导致体重增加的药物）或某些生物亚型的MDD对特定作用机制更敏感，而隐含地“匹配”患者与药物。
虽然多基因评分在预测治疗复杂性方面高度有效，但它们与持续使用360天组的关联却出乎意料地少。这表明，尽管遗传学可以预测谁可能会有“困难”的临床过程，但在预测哪种具体药物最终会起作用方面，目前的效果较差。
遗传洞见：SLAMF3/LY9的作用
研究中最显著的发现之一是确定了一个与SSRI反应相关的新型遗传位点。全基因组关联研究（GWAS）识别出了位于1号染色体上的免疫相关基因SLAMF3/LY9。具体而言，单核苷酸变异rs4656934与持续使用SSRI的几率降低有关（G等位基因；OR, 0.81; 95% CI, 0.75-0.87; P = 3.5 × 10⁻⁸）。
这一发现特别引人关注，因为越来越多的证据支持抑郁症的“炎症假说”。SLAMF3（信号淋巴细胞激活分子家族成员3）和LY9参与免疫细胞信号传导和T细胞活化。免疫相关位点与持续使用SSRI几率降低的关联表明，具有某些炎症遗传特征的患者可能对标准的血清素能治疗反应不佳，可能需要替代策略，如抗炎辅助治疗或多模式疗法。
专家评论
沃克等人（Walker et al.）的研究成果代表了理解MDD治疗异质性的重大进展。通过使用处方数据作为纵向客观指标，该研究避开了临床试验中固有的回忆偏差。治疗复杂性与ADHD和双相障碍的多基因评分之间的强烈关联尤其值得注意；这表明MDD中的“治疗抵抗”往往是未被标准抗抑郁药解决的其他精神领域潜在神经生物学共同特征的信号。
然而，必须考虑局限性。该研究依赖于回顾性处方数据，这表明开具了处方，但不能确认依从性或实际症状缓解。此外，队列主要由欧洲血统组成，这可能限制了遗传发现对更多样化人群的普遍性。已识别的位点SLAMF3/LY9，尽管统计上显著，仍需要在前瞻性临床试验中进行功能验证，以确定其作为床旁生物标志物的实用性。
结论及临床意义
这项研究强调，抗抑郁药反应是临床表型和多基因风险之间复杂的相互作用。对于临床医生来说，研究表明，具有高神经质、共病ADHD特征或非典型抑郁亚型的患者在“试错”轨迹中处于更高风险，可能受益于早期强化干预或多模式疗法。
SLAMF3/LY9位点的发现为探索免疫系统在抗抑郁药疗效中的作用开辟了新的途径。随着我们迈向精准精神病学时代，将多基因风险评分和特定遗传标记整合到临床决策中，有望减少达到缓解的时间并改善数百万MDD患者的生活质量。
参考文献
1. Walker A, Mitchell BL, Lin T, et al. Genetic and Phenotypic Associations With Sustained Antidepressant Use in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry. 2026; doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.4372.
2. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet. 2018;391(10128):1357-1366.
3. Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk loci and refine the genetic architecture of major depression. Nature Genetics. 2018;50(5):668-681.
